エンハーツ（トラスツズマブ デルクステカン）の作用機序【乳/胃/肺がん】

2023年8月23日、エンハーツ（トラスツズマブ デルクステカン）の「がん化学療法後に増悪したHER2〈ERBB2〉遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」に関する適応拡大が承認されました。

第一三共｜ニュースリリース

製品名	エンハーツ点滴静注用100mg
一般名	トラスツズマブ デルクステカン
製品名の由来	治療アウトカムを高める（Enhance）ことへの願いとHER2 を標的とする作用機序に由来する。
製薬会社	第一三共（株）
効能・効果	●化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳がん ●化学療法歴のあるHER2低発現の手術不能又は再発乳がん ●がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃がん ●がん化学療法後に増悪したHER2〈ERBB2〉遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん
用法・用量	記事内参照
収載時の薬価	165,074円

 

エンハーツは2020年3月25日に「HER2陽性の手術不能又は再発乳がん」を対象疾患として承認され、当初はHER2陽性の三次治療以降に使用可能でした。その後、以下の適応拡大が承認されています。

 

また、最初の承認時には条件付き早期承認制度の指定を受けていますので、

• ローブレナ（ロルラチニブ）：ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん
• キイトルーダ（ペムブロリズマブ）：MSI-Highの固形がん

に次いで3製品目となりました。

2020年3月25日に同日承認されたビルテプソ（ビルトラルセン）と同着の3製品目

ビルテプソ（ビルトラルセン）の作用機序【筋ジストロフィー】

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今回は乳がん・胃がん・肺がん治療とエンハーツ（トラスツズマブ デルクステカン）の作用機序、エビデンスについてご紹介します。

 

乳がんの概要

2011年の女性乳がんの罹患数は、約72,500人と、女性のがんの中では最も多く、約20％を占めると言われています。

 

手術で取り切れるような早期の乳がんでは、5年生存率は80%を超えます（StageⅠ～Ⅱでは90%を超える）ので、治癒することが可能な比較的予後の良いがんとして知られています。

 

ただし、発見時に手術ができない（手術不能）の乳がんや、再発した乳がんでは5年生存率は30%と、治癒を見込むのは難しくなってしまいます（基本的には延命）。

 

従って、日頃の観察やがん検診（マンモグラフィや超音波検査）によって、できるだけ早期に発見することが非常に重要です！！！

また、乳がんの発生には女性ホルモンのエストロゲンが深く関わっていることが知られています。

 

その他、乳がんの15%～25%は「HER2ハーツー」と呼ばれるタンパク質が細胞膜に発現していることもあり、従来は予後不良と言われていました。

 

 

早期の乳がんの治療

早期の乳がんは基本的には手術によって完全に取り除くことが可能です。

早期乳がんの中でも術後に再発リスクが高いと診断された患者さんでは、術後にホルモン療法や抗がん剤によって再発を抑える薬物療法（初期治療）が行われることがあります。

 

乳がんは、がん細胞の性質によって、術後の初期治療が異なります。

 

HER2陽性の場合、ハーセプチン＋抗がん剤（主にタキサン系）にパージェタが併用されることもあります。詳しくは以下の記事をご覧ください。

パージェタ（ペルツズマブ）の作用機序と副作用【乳がん/大腸がん】

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転移のある乳がんの治療（手術不能）

発見時に転移がある乳がんの場合、手術はできませんので、薬物療法（ホルモン療法、抗がん剤、分子標的薬）が基本となります。

 

転移のある乳がんの場合も、がん細胞の性質によって薬物療法の種類が異なります。

 

最も多いとされるのが、「①ホルモン陽性の乳がん」で、この場合はホルモン療法が基本です。

ホルモン陽性の乳がんに対しては

• イブランス（一般名：パルボシクリブ）
• ベージニオ（一般名：アベマシクリブ）

といったCDK4/6阻害薬が使用できます。両薬剤の比較表については以下の記事で解説しています。

ベージニオ（アベマシクリブ）の作用機序：イブランスとの違い/比較【乳がん】

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「②HER2陽性の乳がん」の場合にはパージェタやハーセプチンが使用でき、効かなくなった場合、二次治療としてカドサイラ点滴静注用（一般名：トラスツズマブ エムタンシン）を使用します。

 

エンハーツはHER2陽性乳がんの二次治療としてカドサイラよりも治療効果が高いことが示されています。

また、HER2低発現であっても通常の抗がん剤治療よりも効果が高いことが示されています。

HER2低発現は、IHC 2+/ISH－またはIHC 1+と定義

 

 

乳癌学会から「HER2低発現乳癌に対するエンハーツ使用に関するステートメント」も発出されていますので、併せてご確認くださいませ。

 

なお、「③ホルモンもHER2も陰性の乳がん（トリプルネガティブ乳がん）」の場合、抗がん剤が基本ですが、PD-L1が陽性の場合には免疫チェックポイント阻害薬と併用することもあります。

 

胃がんの概要・治療

胃がんの治療は発見時のStageによって異なります。

最近では胃がん検診受診率の向上により、より早期で発見できることが多いとされています。

 

発見時に遠隔臓器に転移がある場合（StageⅣ）や、再発した胃がんの場合、手術によって取り除くことができないため、抗がん剤併用（化学療法）による治療が原則です。

StageⅣや再発の胃がんの場合、乳がんと同様に約20%はHER2受容体が発現していることが知られています。

 

HER2が陽性の場合、HER2を阻害するハーセプチン（一般名：トラスツズマブ）を併用した以下のような化学療法が行われます。

 

ハーセプチンの作用機序については以下の記事をご確認ください。

ハーセプチン（トラスツズマブ）の作用機序と副作用【胃がん】

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一方、HER2が陰性の場合、以下のような化学療法が行われます。

 

最近では一次治療から免疫チェックポイント阻害薬のオプジーボ（ニボルマブ）が併用可能になりましたね！

オプジーボ（ニボルマブ）の作用機序【胃/尿路上皮がん】

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上記の初回治療（一次化学療法）で増悪が認められた場合、二次治療としてはタキソール＋サイラムザ（ラムシルマブ）による併用療法が行われます。

サイラムザ（ラムシルマブ）の作用機序【胃/大腸/肝細胞/肺がん】

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二次治療で増悪した場合、三次治療として

• オプジーボ（ニボルマブ）
• ロンサーフ（トリフルリジン/チピラシル）

がありますが、まだまだ治療選択肢が限られています。

 

 

非小細胞肺がんの概要・治療

肺がんは性質や薬の効き方によって“非小細胞肺がん”と“小細胞肺がん”に分類されています。

早期に発見できた場合、手術の適応になりますが、発見時に他の臓器に転移がある場合、化学療法（抗がん剤や分子標的薬）の治療が中心となります。

 

 

小細胞肺がんについては別の記事をご参考くださいませ。

イミフィンジ（デュルバルマブ）の作用機序と副作用【肺/胆/肝/子宮体がん】

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非小細胞肺がんはその組織型によって以下の2種類に分類されていますが、今回は非扁平上皮がんを中心にご紹介します。

 

扁平上皮がんについては以下の記事をご確認ください。

ポートラーザ（ネシツムマブ）の作用機序と副作用【肺がん】

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非小細胞肺がん（非扁平上皮がん）の初回化学療法（一次化学療法）は、がんの遺伝子状況（ドライバー遺伝子変異など）によって対応するチロシンキナーゼ阻害薬を使用します。

ドライバー遺伝子変異など	初回化学療法例
EGFR遺伝子変異陽性	タグリッソ（オシメルチニブ） イレッサ（ゲフィチニブ）±カルボプラチン＋ペメトレキセド タルセバ（エルロチニブ）±血管新生阻害薬（例：サイラムザなど） ビジンプロ（ダコミチニブ） ジオトリフ（アファチニブ）など
ALK融合遺伝子陽性	アレセンサ（アレクチニブ） アルンブリグ（ブリグチニブ） ローブレナ（ロルラチニブ） ジカディア（セリチニブ） ザーコリ（クリゾチニブ）など
ROS1融合遺伝子陽性	ザーコリ（クリゾチニブ） ロズリートレク（エヌトレクチニブ）
BRAF遺伝子変異陽性	タフィンラー（ダブラフェニブ）+メキニスト（トラメチニブ）併用療法
MET遺伝子変異陽性	タブレクタ（カプマチニブ） テプミトコ（テポチニブ）
RET融合遺伝子陽性	レットヴィモ（セルペルカチニブ）
遺伝子変異/転座陰性 （または不明）	免疫チェックポイント阻害薬（PD-1/PD-L1阻害薬）±プラチナ製剤併用療法 オプジーボ（ニボルマブ）＋ヤーボイ（イピリムマブ）±プラチナ製剤併用療法 イミフィンジ（デュルバルマブ）＋イジュド（トレメリムマブ）±プラチナ製剤併用療法 殺細胞性抗がん剤など

 

エンハーツは、HER2陽性で上記の初回化学療法に不応・不耐の場合、二次治療以降として治療効果が期待されています！

 

 

エンハーツ（トラスツズマブ デルクステカン）の構造・作用機序・特徴

エンハーツはHER2を特異的に認識する抗体医薬品のハーセプチン（トラスツズマブ ）に、抗がん剤のデルクステカンを結合させた構造を有しています。

 

 

ハーセプチンについては、胃がんの解説記事ですが以下で紹介しています。

ハーセプチン（トラスツズマブ）の作用機序と副作用【胃がん】

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このように抗体医薬品と抗がん剤を結合させた医薬品を「ADC（Antibody Drug Conjugate：抗体薬物複合体）」と呼んでいて、以下の薬剤が既に承認・販売されていますね。

 

エンハーツは乳がん細胞のHER2を認識して結合した後、細胞質内に侵入していきます。

がん細胞の細胞内には「カテプシン」と呼ばれる物質が高発現していて、それによってリンカーが切断されてデルクステカンが遊離します。

 

デルクステカンはトポイソメラーゼⅠを阻害する抗がん剤で、作用機序としてはカンプト/トポテシン（一般名：イリノテカン）と同じですね。

 

がん細胞のDNA複製時には、DNAのねじれ（超らせん構造）を解消させるため、トポイソメラーゼⅠによってDNAの一本鎖が切断されますが、これが阻害されるため、がん細胞の増殖が抑制されるといった作用機序です。以下の記事で少し詳しく解説していますのでご覧ください。

オニバイド（イリノテカン リポソーム製剤）の作用機序【膵臓がん】

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なお、デルクステカンの抗腫瘍活性はイリノテカンの約10倍とのデータもあります。^1-2)

 

 

これまでのADCと比較してエンハーツは

• 通常、抗体1分子に対してペイロード（薬物）は2～3個だが、トラスツズマブ デルクステカンは7～8個の薬物が結合可能
• リンカーとペイロードとの結合が血中で外れにくい
• がん細胞の中で特異的にリンカーが切断されるため、正常細胞に影響を及ぼしにくい

といった特徴があります。¹⁾

 

その他にもデルクステカンは細胞膜の透過性が高いため、周囲のがん細胞にも効果が及ぶようです。そのため、HER2低発現であっても治療効果が期待されると考えられていますね。

 

乳がんのエビデンス紹介

乳がんの根拠となった試験は、以下の3つの試験があります。

 

 

DESTINY-Breast01：三次治療以降を対象（HER2陽性）

三次治療以降の根拠となった臨床試験は、カドサイラの治療を受けたHER2陽性の再発・転移性乳がん患者さんを対象にエンハーツ単剤を投与した国際共同第Ⅱ相試験のDESTINY-Breast01試験です。³⁾

 

以前の治療数中央値は6治療でしたが、有効性は以下の結果が得られています。（主要評価項目は「奏効率」）

• 奏効率^*：60.9% (95% CI, 53.4 to 68.0)
• 無増悪生存期間^†中央値：16.4か月 
• 生存期間中央値：未到達（6か月時点の生存率：93.9%、12か月時点の生存率：86.2%）

 

 

その後、第Ⅲ相試験（DESTINY-Breast02試験）⁴⁾も実施され、Breast01試験と同様の結果が得られました！

 

DESTINY-Breast03：二次治療を対象（HER2陽性）

二次治療の根拠となった試験はHER2陽性の再発・転移性乳がんの二次治療の患者さんを対象に、カドサイラとエンハーツを直接比較した国際共同第Ⅲ相臨床試験です。⁵⁾

 

主要評価項目は「無増悪生存期間（PFS）」とされ、結果は以下の通りでした。

試験群	カドサイラ群	エンハーツ群
PFS中央値	6.8か月	未到達
	HR=0.28（95％CI:0.22～0.37） p＜0.001
12か月時の全生存（OS）率	85.9％	94.1％
	HR=0.55（95％CI:0.36～0.86） p＝0.007**

**事前に規定した有意水準（p＜0.000265）を満たさず。

 

PFSはエンハーツ群で有意に延長していましたね！

生存期間についてはエンハーツ群で良好な傾向が認められたものの、事前に規定した有意水準を満たさなかったため、厳密には差がなかったという結果です。

 

DESTINY-Breast04：二次治療以降を対象（HER2低発現）

HER2低発現の二次治療以降の根拠となった試験は、ホルモン陽性・陰性を問わず二次治療以降で化学療法（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ナブパクリタキセル）とエンハーツを直接比較した国際共同第Ⅲ相臨床試験です。⁶⁾

HER2低発現は、IHC 2+/ISH－またはIHC 1+と定義

 

主要評価項目は「ホルモン陽性例における無増悪生存期間（PFS）」とされ、結果は以下の通りでした。

試験群	化学療法群	エンハーツ群
ホルモン陽性例におけるPFS中央値	5.4か月	10.1か月
	HR=0.51（95％CI:0.40～0.64） p＜0.001
全例におけるPFS中央値	5.1か月	9.9か月
	HR=0.50（95％CI:0.40～0.63） p＜0.001
全例におけるOS中央値	17.5か月	23.9か月
	HR=0.64（95％CI:0.48～0.86） p＝0.003
ホルモン陽性例におけるOS中央値	16.8か月	23.4か月
	HR=0.64（95％CI:0.49～0.84） p＝0.001

 

ホルモン陽性・陰性に関わらず、HER2低発現であってもエンハーツで有意なPFS・OSの延長が認められました！！すごい！

 

胃がんのエビデンス紹介：DESTINY-Gastric01

胃がんの根拠となった臨床試験は、三次治療以降のHER2陽性胃がん患者さんを対象に、化学療法（イリノテカンまたはパクリタキセル）とエンハーツを比較する国際共同第Ⅱ相臨床試験です。⁷⁾

 

主要評価項目は奏効率で、結果は以下の通りでした。

試験群	化学療法群	エンハーツ群
奏効率	14％	51％
	P<0.001
生存期間中央値	8.4か月	12.5か月
	HR=0.59（95%CI:0.39-0.88） P=0.01

 

奏効率はもちろんのこと、生存期間もエンハーツ群で有意に延長していました！

 

 

肺がんのエビデンス紹介：DESTINY-Lung01

非小細胞肺がんの根拠となった臨床試験は、二次治療以降のHER2陽性非小細胞肺がん患者さん91例を対象に、エンハーツ（6.4mg/kgを3週間毎）の有効性と安全性を検討した国際共同第Ⅱ相臨床試験です（単群）。⁸⁾

 

主要評価項目の奏効率は55％（95％CI:44-65％）との結果でした。また、無増悪生存期間中央値は8.2か月（95％CI:6.0-11.9か月）、生存期間中央値は17.8か月（95％CI:13.8-22.1か月）でした。

 

 

ただし、間質性肺疾患が26%（24例）に発生し、死亡例（2例）も含まれていますので、十分に注意が必要です。

 

そのため、同様の患者さんを対象としたエンハーツの6.4mg/kgと5.4mg/kgを比較する第Ⅱ相試験（DESTINY-Lung02）も実施され、両群において有効性には差がなく、間質性肺疾患は5.4mg/kg群で低かったと報告されました。⁹⁾

 

そのため、国内では5.4mg/kgで使用することとなりました。

 

副作用：間質性肺疾患に注意！

DESTINY-Breast01試験では、主なGrade 3以上の副作用として好中球数減少（20.7％）、貧血（8.7％）、悪心（7.6％）、白血球数減少（6.5％）、疲労（6％）などが認められています。³⁾

 

重大な副作用としては、

• 間質性肺疾患（9.5%）
• 骨髄抑制（58.5%）
• Infusion reaction（2.5%）

が報告されていますので特に注意が必要です。

 

その中でも間質性肺疾患については死亡例も報告されていることから、2020年3月25日の承認と同日、PMDAより安全対策に関する通知が発出されていますので必ずご確認ください。

令和2年3月25日付 薬生薬審発0325第1号｜トラスツズマブ デルクステカン製剤の使用にあたっての留意事項について

 

用法・用量

乳がん・肺がんと胃がんで少し投与量が異なりますので、一覧表にしてみました。

効能・効果	投与量	時間	間隔
乳がん・肺がん	5.4mg/kg（体重）	90分	3週間
胃がん	6.4 mg/kg（体重）	90分	3週間

初回投与の忍容性が良好であれば2回目以降の投与時間は30分まで短縮可能

 

収載時の薬価

収載時（2020年5月20日）の薬価は以下の通りです。

 

• エンハーツ点滴静注用100mg1瓶：165,074円（1日薬価：21,224円）

 

算定根拠等については以下の記事をご確認ください。

【新薬：薬価収載】18製品＋再生医療等製品（2020年5月20日）

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まとめ・あとがき

 

エンハーツは米国で、HER2陽性の再発・転移性乳がん治療を対象に画期的治療薬（Breakthrough Therapy）に指定されていて、2019年12月に迅速承認されています。

 

 

以上、今回は乳がん・胃がん・非小細胞肺がん治療とエンハーツの作用機序・特徴等について解説しました。