キイトルーダ（ペムブロリズマブ）の作用機序【消化器がん/MSI-High固形がん】

2024年11月22日、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）の「局所進行子宮頸がん」に対する適応拡大が承認されました！

高リスクの子宮頸がんに対して、化学放射線療法（シスプラチンと放射線療法）と併用します。

MSD｜ニュースリリース

製品名	キイトルーダ点滴静注100mg
一般名	ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）
製品名の由来	特になし
製造販売	MSD（株）
効能・効果	●悪性黒色腫 ●切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん ●再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫 ●根治切除不能な尿路上皮がん ●がん化学療法後に増悪した進行・再発の 高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)を有する固形がん（標準的な治療が困難な場合に限る） ●再発又は遠隔転移を有する頭頸部がん ●根治切除不能又は転移性の腎細胞がん ●腎細胞がんにおける術後補助療法 ●根治切除不能な進行・再発の食道がん ●治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸がん ●がん化学療法後に増悪した切除不能な子宮体がん ●PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳がん ●ホルモン受容体陰性かつHER2 陰性で再発高リスクの乳がんにおける術前・術後薬物療法 ●がん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High）を有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る） ●進行又は再発の子宮頸がん ●局所進行子宮頸がん ●再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫 ●治癒切除不能な進行・再発の胃がん ●治癒切除不能な胆道がん

 

キイトルーダは2017年に発売された免疫チェックポイント阻害薬で、順次適応拡大されてきていますね。

 

本記事では消化器がんと、2018年12月21日に承認された臓器横断的（臓器非特異的）な承認（MSI-Highの固形がん）について解説しています。

MSI-Highの固形がんに関しては2018年6月に厚生労働省の条件付き早期承認制度の適用対象になっていますので、ローブレナ（一般名：ロルラチニブ）に続いて2番目の同制度適用の承認ですね。

ローブレナ（ロルラチニブ）の作用機序と副作用【ALK陽性の肺がん】

続きを見る

 

肺がん・悪性黒色腫・乳がん・腎細胞がん・子宮体がん・尿路上皮がんについては別の記事で解説していますので以下の記事をご確認ください。

 

 

高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）とは

マイクロサテライトとは、正常細胞のDNAに存在する2から4塩基程度の単純な繰り返し配列のことを指します。

 

よくある例としては、シトシン（C）とアデニン（A）が交互に繰り返されるCAリピートと呼ばれるマイクロサテライトが有名です。

 

 

 

正常細胞のDNAの修復機構がうまく機能していないほど、がん細胞のマイクロサテライト不安定性が高頻度に見られてしまいます。

これを高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）と呼んでいます。

 

MSI-Highの固形がん：標準的な治療が困難な場合に限る

一般的に、MSI-Highのがんでは、その他の遺伝子異常も多く存在しているため、予後が不良だと言われています。遺伝子異常が多いと、TMB-Highになりますので、少なからずMSIとTMBは関係していそうですね。

 

MSI-Highがよくみられるがんとしては、以下があります。

• 大腸がん
• 胃がん
• 膵臓がん
• 子宮がん
• 乳がん
• 膀胱がん
• 前立腺がん
• 甲状腺がん

特に大腸がんでは5%前後にMSI-Highがみられます。

 

 

ただし、初回から使用できるわけではなく、

• がん化学療法後に増悪した進行・再発の場合
• 標準的な治療が困難な場合

に限られていますので注意が必要です。

 

従って、基本的には抗がん剤（化学療法）が標準で、治療選択肢が無くなった場合に初めてキイトルーダを使用することができます。

 

使用にあたっては添付文書にも以下の注意書きがあります。¹⁾

＜がん化学療法後に増悪した進行・再発のMSI-Highを有する固形癌(標準的な治療が困難な場合に限る)＞

1. 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された進行・再発の固形癌患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断薬を用いること。
2. 結腸・直腸癌の場合、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物による治療歴のない患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
3. 結腸・直腸癌以外の固形癌の場合、本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。また、二次治療において標準的な治療が可能な場合にはこれらの治療を優先すること。
4. 本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5. 臨床試験に組み入れられた患者の癌腫等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。

 

大腸がんと治療

早期に発見された場合は手術によってがんを取り除くことができ、場合によっては術後の抗がん剤治療（術後補助化学療法）が行われます。

 

一方、発見時に他の臓器に転移（StagrⅣ）があったり、再発している場合、手術はできないため、抗がん剤（化学療法）による治療が基本です。

 

大腸がんの一次化学療法では抗がん剤（2〜3種）＋分子標的薬（ベバシズマブなど）を用いた以下のいずれかの治療法が行われます。

• FOLFOX＋アバスチン/ベクティビクス/アービタックス
• FOLFIRI＋アバスチン/ベクティビクス/アービタックス
• FOLFOXIRI＋アバスチン
• CAPOX＋アバスチン
• SOX＋アバスチン
• IRIS＋アバスチン

 

 

キイトルーダはMSI-highが確認された場合、上記治療に加えて初回から単剤で使用可能となります！

 

アバスチン（ベバシズマブ）の詳細については以下の記事をご参考くださいませ。

アバスチン（ベバシズマブ）の作用機序とバイオシミラー【大腸がん】

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食道がんと治療

食道がんはその名の通り、食道に発生するがんです。日本人の食道がんは約半数が食道の中央付近からでき、次に食道の下部に多くできると言われています。

 

治療の基本は手術と放射線治療ですが、がんが進行している場合、適宜、抗がん剤（化学療法）が併用して行われます。

 

特に発見時に他の臓器に転移の有る場合（StageⅣ）、5-FUとシスプラチンの併用療法（FP療法）が初回治療として行われますが、FP療法にキイトルーダを併用することでさらに治療効果が高まることが示されました。

 

また、FP療法に抵抗性となった場合の二次治療としては

• オプジーボ（ニボルマブ）単剤療法：PD-L1に関わらず使用可能
• キイトルーダ（ペムブロリズマブ）単剤療法：PD-L1陽性の場合に使用可能

が治療選択肢として挙げられています。

 

胃がんと治療

胃がんの治療は発見時のStageによって異なります。

最近では胃がん検診受診率の向上により、より早期で発見できることが多いとされています。

 

発見時に遠隔臓器に転移がある場合（StageⅣ）や、再発した胃がんの場合、手術によって取り除くことができないため、抗がん剤併用（化学療法）による治療が原則です。

StageⅣや再発の胃がんの場合、乳がんと同様に約20%はHER2受容体が発現していることが知られています。

 

HER2が陽性の場合、HER2を阻害するハーセプチン（一般名：トラスツズマブ）を併用した以下のような化学療法が行われます。

 

ハーセプチンの作用機序については以下の記事をご確認ください。

ハーセプチン（トラスツズマブ）の作用機序と副作用【胃がん】

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一方、HER2が陰性の場合、以下のような一次化学療法が行われます。特に、PD-L1発現率が5%以上（CPS5以上）の場合、オプジーボなどの免疫チェックポイント阻害薬が使用可能です。

オプジーボ（ニボルマブ）の作用機序【胃/尿路上皮がん】

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今回ご紹介するキイトルーダも、HER2陰性の一次化学療法として、

• FP（5-FU＋シスプラチン）、または
• CAPOX（カペシタビン＋オキサリプラチン）

との併用で使用します。ただし、PD-L1発現率（CPS）によって有効性が異なる可能性が示唆されています。

最適使用推進ガイドラインでは、特に触れられていませんでしたが、後述する臨床試験の結果を見る限り、少なくともCPS1以上に対して使用されていくものと予想します。

 

 

 

その他にも、最近ではHER2陰性でクローディン18.2陽性の場合、一次化学療法としてビロイ（ゾルベツキシマブ）も登場しました。

ビロイ点滴静注用（ゾルベツキシマブ）の作用機序【胃がん】

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日本胃癌学会｜切除不能進行・再発胃癌バイオマーカー検査の手引き　第1.1版

 

上記の一次化学療法（初回治療）で増悪が認められた場合、二次治療としてはタキソール＋サイラムザ（ラムシルマブ）による併用療法が行われます。

サイラムザ（ラムシルマブ）の作用機序【胃/大腸/肝細胞/肺がん】

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二次治療で増悪した場合、三次治療として

• オプジーボ（ニボルマブ）
• ロンサーフ（トリフルリジン/チピラシル）
• エンハーツ（トラスツズマブ デルクステカン）：HER2陽性の場合

がありますね。

エンハーツ（トラスツズマブ デルクステカン）の作用機序【乳/胃/肺がん】

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胆道がんと治療

肝臓で生成される胆汁（主に脂肪を分解する消化液）は、肝臓内の管を通って十二指腸の乳頭部から放出されます。

この胆汁が通る管のことを「胆管」と呼んでいます。また、胆汁を一時的に貯留する器官が「胆のう」です。

 

 

胆道がんはその名の通り、胆道から発生する悪性腫瘍です。

 

初期にはほぼ無症状ですが、がんが進行すると、

• 黄疸
• 腹痛
• 体重減少、発熱、食欲不振、全身倦怠感

といった症状が発現してきます。

 

 

初期に発見できた場合、手術による切除が最も有効な治療になります。

しかし、発見時にがんが大きくて切除できない場合（局所進行）や、他の臓器に転移している場合（遠隔転移）、手術はできません。

 

この場合、抗がん剤による化学療法が第一選択です。初回治療（一次治療）として使用される化学療法には以下があります。

• ゲムシタビン＋シスプラチン療法
• ゲムシタビン＋S-1療法
• ゲムシタビン＋シスプラチン＋S-1療法

 

ゲムシタビンを基本とする併用療法ですね。

 

今回ご紹介するキイトルーダは、一次治療としてゲムシタビン＋シスプラチン療法と併用することで治療効果が認められています！なお、類薬のイミフィンジ（デュルバルマブ）も同様の使い方をするため、今後の使い分けが待たれるところでしょう。

イミフィンジ（デュルバルマブ）の作用機序と副作用【肺/胆/肝/子宮体がん】

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上記の治療に抵抗性・不応となった場合には二次治療が行われますが、残念ながら明確なエビデンスのある治療法がなく、5-FU系抗がん剤（例：S-1等）が選択されることが多いです。

ティーエスワン（TS-1）と5-FUの作用機序と特徴【抗がん剤】

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FGFR2融合遺伝子が陽性の場合の二次治療としては、ペマジール（ペミガチニブ）が使用できます。

ペマジール（ペミガチニブ）の作用機序【胆道がん】

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がんと免疫チェックポイント

通常、がんができると生体内の免疫反応が活性化され、がん細胞を死に導こうとしますが、がん細胞はヒトの免疫機構から逃れる術をいくつか持っています。

 

その一つに、がん細胞ではヒトの免疫反応を抑制する「PD-L1ピーディーエルワン」を大量に発現し、免疫反応（T細胞からの攻撃）から逃れています。

 

PD-L1はT細胞のPD-1と結合することで、T細胞の活性を抑制させる働きがある、いわば、ブレーキのような働きを担っています。

 

本来、PD-L1やPD-1はT細胞が自己を攻撃しない（自己免疫抑制作用）のために体内に存在していますが、がん細胞はそれを逆手に取っています。

これを“免疫チェックポイント”と呼んでいます。

 

キイトルーダ（ペムブロリズマブ）の作用機序

今回紹介するキイトルーダは、「ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体薬」と呼ばれる、がん免疫療法薬です。

 

キイトルーダはT細胞の「PD-1」を特異的に抑制することで、がん細胞からのブレーキを解除させ、ヒト本来の免疫反応を活性化させます。

その結果、T細胞が、がん細胞を攻撃することでがん細胞を死に導く、といった作用機序を有しています☆

 

T細胞が活性化され、ヒト本来の免疫力によってがん細胞を攻撃しますので、従来の抗がん剤と比較して副作用が比較的少ないと言われています。

 

特にMSI-Highのがんでは、PD-L1の発現量が多いことが示唆されているため、キイトルーダが期待されています。

 

MSI-High固形がんのエビデンス紹介：5つの第Ⅱ相臨床試験

日本の承認の根拠となった臨床試験は以下の2つで、いずれもMSI-Highの固形がん患者さんが対象です。¹⁾

• KEYNOTE-164（61例）²⁾：5-FU、オキサリプラチン、イリノテカンの治療歴を有する結腸・直腸がん患者さんが対象です。
  ⇒奏効率（がんが30%以上縮小した患者さんの割合）は27.9%でした。

 

• KEYNOTE-158（グループKの83例）³⁾：一次治療として標準的な化学療法歴のある固形がん患者さんが対象です。
  ⇒奏効率は34.9%でした。

なお、KEYNOTE-158には、子宮内膜がん、胃がん、小腸がん、膵臓がん、胆道がん、副腎皮質がん、中皮腫、小細胞肺がん、子宮頸がん、神経内分泌腫瘍、甲状腺がん、尿路上皮がん、脳腫瘍、卵巣がん、前立腺癌がん、後腹膜腫瘍、唾液腺がん、肉腫、精巣腫瘍、扁桃がん、の患者さんが含まれています。

 

 

参考までに、米国で承認された際の根拠臨床試験は以下の5つの第Ⅱ相臨床試験で、いずれもMSI-Highの固形がん患者さんを対象としています。⁴⁾

• KEYNOTE-016
• KEYNOTE-164
• KEYNOTE-012
• KEYNOTE-028
• KEYNOTE-158

 

上記149例の奏効率（がんが30%以上縮小した患者さんの割合）は39.6%と報告されています。また、奏効が得られた患者さんの78%は少なくとも6か月の奏効持続期間が得られています。

 

MSI-High大腸がん一次治療のエビデンス紹介：KEYNOTE-177試験

MSI-High大腸がんの一次治療の根拠となった臨床試験はKEYNOTE-177試験で、一次治療としてキイトルーダと標準的化学療法（FOLFOX or FOLFIRI±分子標的治療薬）を比較する第Ⅲ相臨床試験です。⁵⁾

 

主要評価項目は「無増悪生存期間（PFS)」と「全生存期間（OS）」とされ、結果は以下の通りでした。

	標準的化学療法群	キイトルーダ群
無増悪生存期間中央値	8.2か月	16.5か月
	HR=0.60（95%CI:0.45-0.80） P=0.0002

全生存期間については追跡解析中

 

 

食道がんのエビデンス紹介：KEYNOTE-181試験（二次治療）、KEYNOTE-590試験（一次治療）

食道がん二次治療の根拠となった臨床試験はKEYNOTE-181試験で、一次治療で増悪した患者さんを対象に、二次治療としてキイトルーダと化学療法（タキサン系 or イリノテカン）を比較する第Ⅲ相臨床試験です。¹⁾⁶⁾

 

主要評価項目は「全生存期間（OS）」とされ、全体症例では有意差はなかったものの、PD-L1陽性（CPS≧10）かつ扁平上皮がんの症例では有意な改善が認められていました（下表）。

	化学療法群	キイトルーダ群
全生存期間中央値	6.7か月	10.3か月
	HR=0.64（95%CI:0.46-0.90）

 

類薬のオプジーボ（ニボルマブ）ではPD-L1陽性/陰性に関わらず使用できますので、今後、使い分けの検討が必要かもしれませんね！

オプジーボ（ニボルマブ）の作用機序【胃/尿路上皮がん】

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また、一次治療の根拠となったのはKEYNOTE-590試験です。⁷⁾

主要評価項目がいくつかあり、大変ややこしいのですが、下記の通りでした。

• 扁平上皮群、扁平上皮かつCPS≧10群、CPS≧10群、全登録患者、それぞれにおける全生存期間（OS）
• 扁平上皮群、CPS≧10群、全登録患者、それぞれにおける無増悪生存期間（PFS）

 

詳細は割愛しますが、上記のいずれの対象においてもOSとPFSの有意な延長が示されています！

 

 

胃がんのエビデンス紹介：KEYNOTE-859試験（一次治療）

本試験は、治癒切除不能なHER2陰性胃がんの患者さんを対象に、化学療法（FP療法またはCAPOX療法）単独群と、それにキイトルーダを上乗せする群を比較した国際共同第Ⅲ相臨床試験です（日本人を含む）。

 

主要評価項目は「全生存期間（OS）」であり、全対象例（ITT）、PD-L1 CPS≧1の例、PD-L1 CPS≧10の例でそれぞれ検証されました。

	化学療法群	化学療法＋ キイトルーダ群
全生存期間中央値（ITT）	11.5か月	12.9か月
	HR=0.78（95%CI:0.70-0.87） p＜0.0001
全生存期間中央値（CPS≧1）	11.4か月	13.0か月
	HR=0.74（95%CI:0.65-0.84） p＜0.0001
全生存期間中央値（CPS≧10）	11.8か月	15.7か月
	HR=0.65（95%CI:0.53-0.79） p＜0.0001

 

いずれの対象群についても、キイトルーダ群で有意なOSの延長が認められました！

 

ただ、やはりITT集団より、CPSが1以上の集団やCPS10以上の集団の方が上乗せ効果は大きいようです。

 

まとめ・あとがき

 

がんに特化したMSI-Highのように、バイオマーカーによる臓器横断的（臓器非特異的）な承認は国内初です。

近年では、プレシジョン・メディシン（Precision Medicine）と呼ばれる「精密医療」の推進が図られています。

 

 

他にも臓器横断的な薬剤の開発が進められていて、2019年にはNTRK融合遺伝子陽性の固形がんに対する臓器横断的な薬剤ロズリートレク（一般名：エヌトレクチニブ）も登場しましたのでこちらも期待できますね！

ロズリートレク（エヌトレクチニブ）の作用機序【NTRK陽性の固形がん/ROS1陽性の肺がん】

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また、キイトルーダは腎細胞がんに対してインライタ（一般名：アキシチニブ）との併用療法についても2019年12月20日に承認されました。

バベンチオ/キイトルーダ＋インライタの作用機序【腎細胞がん】

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頭頸部がんについては割愛しましたが、根拠となった試験はKEYNOTE-048試験で、一次治療としてキイトルーダ単剤、化学療法（5-FU+プラチナ製剤）＋キイトルーダ併用療法の有効性が示されていますね。⁹⁾

 

以上、今回はMSI-Highの固形がん、消化器がんとキイトルーダ（ペムブロリズマブ）の作用機序についてご紹介しました。