キイトルーダ（ペムブロリズマブ）の作用機序【肺がん/乳がん/悪性黒色腫/子宮体がん】

2024年12月6日、厚労省の薬事審議会医薬品第二部会にて、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）の「進行・再発の子宮体がん」に対する適応拡大が承認了承されました！

一次治療として、カルボプラチン＋パクリタキセル（TC療法）と併用で使用されますね。

 

本記事ではキイトルーダの肺がん・悪性黒色腫・乳がん・子宮体がんに関して紹介していきます！消化器がんについては別の記事でまとめて解説しています♪

キイトルーダ（ペムブロリズマブ）の作用機序【消化器がん/MSI-High固形がん】

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今回は上記適応の疾患解説と共に、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）の作用機序についてご紹介します☆

 

非小細胞肺がんと治療について

肺がんは性質や薬の効き方によって“小細胞肺がん”と“非小細胞肺がん”に分類されています。

早期に発見できた場合、手術の適応になりますが、発見時に他の臓器に転移がある場合、化学療法（抗がん剤や分子標的薬）の治療が中心となります。

 

また非小細胞肺がんはその組織型によって以下の2種類に分類されています。

1. 非扁平上皮がん
2. 扁平上皮がん

非扁平上皮肺がんの初回化学療法（一次化学療法）は、がんの遺伝子状況によって以下の優先順位で使用する薬剤が細かく使い分けられています。

 

ドライバー遺伝子変異など	初回化学療法例
EGFR遺伝子変異陽性	タグリッソ（オシメルチニブ）±プラチナ製剤＋ペメトレキセド イレッサ（ゲフィチニブ）±カルボプラチン＋ペメトレキセド タルセバ（エルロチニブ）±血管新生阻害薬（例：サイラムザなど） ビジンプロ（ダコミチニブ） ジオトリフ（アファチニブ）など
ALK融合遺伝子陽性	アレセンサ（アレクチニブ） アルンブリグ（ブリグチニブ） ローブレナ（ロルラチニブ） ジカディア（セリチニブ） ザーコリ（クリゾチニブ）など
ROS1融合遺伝子陽性	ザーコリ（クリゾチニブ） ロズリートレク（エヌトレクチニブ）
BRAF遺伝子変異陽性	タフィンラー（ダブラフェニブ）+メキニスト（トラメチニブ）併用療法
MET遺伝子変異陽性	タブレクタ（カプマチニブ） テプミトコ（テポチニブ）
RET融合遺伝子陽性	レットヴィモ（セルペルカチニブ）
遺伝子変異/転座陰性 （または不明）	免疫チェックポイント阻害薬（PD-1（キイトルーダ）/PD-L1阻害薬）±プラチナ製剤併用療法 オプジーボ（ニボルマブ）＋ヤーボイ（イピリムマブ）±プラチナ製剤併用療法 イミフィンジ（デュルバルマブ）＋イジュド（トレメリムマブ）±プラチナ製剤併用療法 殺細胞性抗がん剤など

 

 

これまで、遺伝子等が全て陰性の場合、従来は抗がん剤しか選択肢がありませんでしたが、ここにキイトルーダ＋アリムタ（一般名：ペメトレキセド）＋白金製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）併用療法が使用可能となりました。

 

また、同時に承認されたテセントリクもアバスチン+カルボプラチン+パクリタキセル併用療法として使用可能となります。

テセントリク（アテゾリズマブ）の作用機序【肺がん/乳がん/肝がん】

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一方、扁平上皮肺がんの一次治療としてキイトルーダを化学療法と併用して使用する場合、カルボプラチンおよびパクリタキセル（またはアブラキサン）併用療法として使用します。

 

悪性黒色腫とその治療

悪性黒色腫（メラノーマ）は皮膚がんの1つであり、ほくろのような黒色のがんができることからこのような名前が付けられています。

発生部位は足底（足のうら）が最も多く、体幹、顔面、爪が続きます。

 

悪性黒色腫は早期発見（StageⅠ～Ⅲの一部）できれば手術で取り除くことができ、その後は基本的に経過観察（無治療）でした。

 

しかし、StageⅢでBRAF遺伝子に変異がある場合、無治療では再発のリスクが高く、この場合、タフィンラー（ダブラフェニブ）＋メキニスト（トラメチニブ）併用療法が行われます。

詳しくは以下の記事をご覧ください。

タフィンラー/メキニストの作用機序【悪性黒色腫/肺がん/臓器横断】

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BRAF遺伝子に変異が無い場合でも悪性黒色腫は術後の再発リスクが高いため、オプジーボ（ニボルマブ）が使用されますが、ここにキイトルーダも使用可能です。

 

一方、発見時に進行している場合（StageⅣ）は手術の適応とならず、抗がん剤や分子標的治療薬による治療が行われます。

 

主に使用される薬剤は以下があります。

• BRAF遺伝子変異ありの場合：タフィンラー（ダブラフェニブ）＋メキニスト（トラメチニブ）併用療法、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）
• BRAF遺伝子変異無しの場合：免疫チェックポイント阻害薬（オプジーボ、ヤーボイ、キイトルーダ）の単剤投与

 

2018年には、免疫チェックポイント阻害薬同士の併用療法も承認されています！

オプジーボとヤーボイ併用療法の作用機序【悪性黒色腫/腎/大腸/肺/食道がん】

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手術不能な乳がんと治療

早期の乳がんは手術によって治癒が可能とされていますが、発見時に転移がある乳がんの場合、手術はできませんので、薬物療法（ホルモン療法、抗がん剤、分子標的薬）が基本となります。

 

乳がんは、がん細胞の性質によって、薬物療法が異なります。

 

最も多いとされるのが、「①ホルモン陽性の乳がん」で、この場合はホルモン療法が基本です。

ホルモン陽性の乳がんに対しては

• イブランス（一般名：パルボシクリブ）
• ベージニオ（一般名：アベマシクリブ）

といったCDK4/6阻害薬が使用できます。

ベージニオ（アベマシクリブ）の作用機序：イブランスとの違い/比較【乳がん】

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「②HER2陽性の乳がん」の場合にはパージェタやハーセプチンが使用できますので詳しくは以下をご覧ください。

パージェタ（ペルツズマブ）の作用機序と副作用【乳がん/大腸がん】

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「③ホルモンもHER2も陰性の乳がん（トリプルネガティブ乳がん）」の場合、アントラサイクリン系やタキサン系の抗がん剤単剤が標準です。代表的なタキサン系抗がん剤については以下の記事で解説しています。

タキソールとタキソテールの作用機序と副作用【抗がん剤】

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今回ご紹介するキイトルーダはトリプルネガティブ乳がんでPD-L1陽性の場合、初回治療として化学療法（ナブパクリタキセル or パクリタキセル or ゲムシタビン+カルボプラチン）と併用することで治療効果が得られると考えられています！

 

テセントリク（アテゾリズマブ）の作用機序【肺がん/乳がん/肝がん】

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なお、初回治療後にBRCA遺伝子に変異がある場合、リムパーザ（一般名：オラパリブ）が使用できますので、詳しくは以下の記事をご覧ください。

リムパーザ（オラパリブ）の作用機序【卵巣/乳/膵/前立腺がん】

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子宮体がんと治療

子宮は下部の筒状の「子宮頸部」と、上部の袋状の「子宮体部」に分けられますが、子宮体部から発生するがんを「子宮体がん」と呼んでいます（子宮内膜から発生するので子宮内膜がんとも呼ぶ）。

 

子宮体がんの治療の基本は手術です。手術後は進行度（ステージ）の決定を行い、再発リスクが高い場合にはプラチナ製剤を含んだ術後補助化学療法が行われることもあります。

また、手術が不可能であったり、全身に転移している場合や、再発した場合には化学療法を行います。

 

主に使用される化学療法としては、

• ドキソルビシン＋シスプラチン（AP療法）
• パクリタキセル＋カルボプラチン（TC療法）

などです。

 

主に使用されるのはプラチナ製剤（シスプラチンやカルボプラチン）、タキサン系（パクリタキセルやドセタキセル）、ドキソルビシンで、非常に選択肢が少なく新たな治療法が望まれていました。

タキソールとタキソテールの作用機序と副作用【抗がん剤】

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最近では一次治療として、TC療法にイミフィンジ（デュルバルマブ）とリムパーザ（オラパリブ）の上乗せも可能になりました。

イミフィンジ（デュルバルマブ）の作用機序と副作用【肺/胆/肝/子宮体がん】

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つまり免疫チェックポイントを使用した一次治療としては、

• TC療法＋イミフィンジ＋リムパーザ（pMMRの場合）
• TC療法＋イミフィンジ（dMMRの場合）
• TC療法＋キイトルーダ（MMRの状態によらず）

の選択肢があるということですね。

pMMRとdMMRについては後述

 

また、上記のようなプラチナ製剤による前治療がある場合、二次治療としてレンビマ（レンバチニブ）＋キイトルーダを併用することも可能です。こちらはレンビマの記事で解説しています。

レンビマ（レンバチニブ）の作用機序【肝細胞/甲状腺/子宮体/腎細胞がん】

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がんと免疫チェックポイント

通常、がんができると生体内の免疫反応が活性化され、がん細胞を死に導こうとしますが、がん細胞はヒトの免疫機構から逃れる術をいくつか持っています。

その一つに、がん細胞ではヒトの免疫反応を抑制する「PD-L1（ピーディーエルワン）」を大量に発現し、免疫反応（T細胞からの攻撃）から逃れています。

 

PD-L1はT細胞のPD-1と結合することで、T細胞の活性を抑制させる働きがある、いわば、ブレーキのような働きを担っています。

 

本来、PD-L1やPD-1はT細胞が自己を攻撃しない（自己免疫抑制作用）のために体内に存在していますが、がん細胞はそれを逆手に取っています。

これを“免疫チェックポイント”と呼んでいます。

 

キイトルーダ（ペムブロリズマブ）の作用機序

今回紹介するキイトルーダは、「ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体薬」と呼ばれる、がん免疫療法薬です。

 

キイトルーダはT細胞の「PD-1」を特異的に抑制することで、がん細胞からのブレーキを解除させ、ヒト本来の免疫反応を活性化させます。

その結果、T細胞が、がん細胞を攻撃することでがん細胞を死に導く、といった作用機序を有しています☆

 

T細胞が活性化され、ヒト本来の免疫力によってがん細胞を攻撃しますので、従来の抗がん剤と比較して副作用が比較的少ないと言われています。

 

非扁平上皮肺がん一次治療のエビデンス紹介（単剤/併用）

非扁平上皮肺がんのエビデンスについて紹介します。

 

PD-L1陽性（50%以上）にキイトルーダ単剤を使用する場合、根拠となった臨床試験は「KEYNOTE-024試験¹⁾」です。

KEYNOTE-024試験は、PD-L1陽性（50%以上）、扁平/非扁平上皮がんの患者さんを対象に、キイトルーダ単剤群と抗がん剤治療群を比較する第Ⅲ相臨床試験です。

主要評価項目の無増悪生存期間（がんが大きくなるまでの期間）中央値は、キイトルーダ群で10.3か月、抗がん剤治療群で6.0か月と、有意にキイトルーダ群で延長していました（HR=0.50, P<0.001）。

 

一方、PD-L1の陽性/陰性によらず、キイトルーダ＋アリムタ（一般名：ペメトレキセド）＋白金製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）併用療法の根拠となった臨床試験は「KEYNOTE-189試験²⁾」です。

KEYNOTE-189試験は、PD-L1陽性/陰性、非扁平上皮がんの患者さんを対象に、キイトルーダ＋アリムタ＋白金製剤とアリムタ＋白金製剤を比較する第Ⅲ相臨床試験です。

 

主要評価項目の全生存期間と無増悪生存期間は共にキイトルーダ併用群で有意に延長していました。

	アリムタ＋白金製剤	キイトルーダ+ アリムタ＋白金製剤
全生存期間中央値	11.3か月	未到達
	HR=0.49, P<0.001
無増悪生存期間中央値	4.9か月	8.8か月
	HR=0.52, P<0.001

 

 

※今回は割愛しましたが、扁平上皮肺がんにキイトルーダと抗がん剤を併用する根拠となった試験は「KEYNOTE-407試験」です。³⁾

 

悪性黒色腫（術後補助療法）のエビデンス紹介：KEYNOTE-054試験

術後補助化学療法の根拠となった臨床試験をご紹介します。

本試験は、根治切除後の再発リスクが高いStageⅢまたはステージⅣの悪性黒色腫患者さんを対象に、キイトルーダとプラセボを比較した第Ⅲ相試験です。⁴⁾

治療期間は共に12か月（1年）間です。

 

本試験の主要評価項目は全体集団およびPD-L1陽性例における「無再発生存期間（RFS）^*」でした。

試験群	キイトルーダ群	プラセボ群
1年時点のRFS率 （全体集団）	75.4%	61.0%
	HR=0.57, p<0.001
1年時点のRFS率 （PD-L1陽性例）	77.1%	62.6%
	HR=0.54, p<0.001

*RFS（無再発生存期間）率：再発せずに生存されている割合

 

このようにプラセボと比較してキイトルーダでは有意に再発率を低下させることが示されました。

 

トリプルネガティブ乳がんのエビデンス紹介：KEYNOTE-355試験

乳がんの根拠となった臨床試験（KEYNOTE-355試験）をご紹介します。⁵⁾

本試験はPD-L1陽性の進行・再発トリプルネガティブ乳がんの一次治療として、化学療法（nab-パクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン+カルボプラチンの3種類のうちいずれか）とキイトルーダ＋化学療法（対象群と同じ）を比較する第Ⅲ相臨床試験です。

 

主要評価項目は「PD-L1陽性患者さん（CPS≧10およびCPS≧1）および全例における無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）」とされましたが、PFSのみが公表されています。

詳細は割愛しますが、PD-L1強陽性（CPS≧10）の患者さんに対してのみ、PFSの有意な延長が示されていました。

 

 

ちなみに、併用するアブラキサンの作用機序については、膵がんの記事ですが以下で解説しています。

アブラキサン（パクリタキセル）の作用機序と副作用【膵臓がん】

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子宮体がん（一次治療）のエビデンス紹介：KEYNOTE-868試験

子宮体がんの一次治療の根拠となった臨床試験（KEYNOTE-868試験）をご紹介します。⁶⁾

本試験は進行・再発の子宮体がん患者さんを対象に、TC療法群とTC療法＋キイトルーダ群の有効性・安全性を検証した国際共同第Ⅲ相臨床試験です。

dMMRコホートとpMMRコホートで検討

 

主要評価項目は「無増悪生存期間（PFS）」とされ、結果は以下の通りでした。

	TC療法＋ キイトルーダ群	TC療法群
dMMR*におけるPFS	未到達	7.6か月
	HR=0.30（95%CI:0.19-0.48） P<0.001
pMMR*におけるPFS中央値	13.1か月	8.7か月
	HR=0.54（95%CI:0.41-0.71） P<0.001

 

dMMRでもpMMRでも共に有意なPFSの改善が認められていますね！

 

直接比較はできないものの、イミフィンジの同様の臨床試験（DUO-E試験）⁷⁾の結果と比べてみると、

• dMMR：TC療法＋キイトルーダ
• pMMR：TC療法＋イミフィンジ＋リムパーザ　または　TC療法＋キイトルーダ

となりそうですかね。今後の検討が待たれます！

 

まとめ・あとがき

 

肺がんに対しては既にオプジーボ（一般名：ニボルマブ）が承認されていましたが、初回からは使用できず、抗がん剤等に抵抗となった患者さんにしか使用できませんでした。

今回紹介したキイトルーダは初回治療（一次治療）から単剤の使用が可能で、今後は抗がん剤との併用でも使用が可能となりました。

 

同時に承認されたテセントリク（一般名：アテゾリズマブ）も非小細胞肺がんの一次治療で抗がん剤と併用が可能ですので、今後は両剤の使い分け等が検討されていくと思われます。乳がんも同じくですね。

テセントリク（アテゾリズマブ）の作用機序【肺がん/乳がん/肝がん】

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以上、今回は非小細胞肺がん・悪性黒色腫・乳がん・子宮体がんとキイトルーダ（ペムブロリズマブ）の作用機序についてご紹介しました！