サイラムザ（ラムシルマブ）の作用機序【胃/大腸/肝細胞/肺がん】

2020年11月27日、サイラムザ点滴静注液（ラムシルマブ）の非小細胞肺がんの一次治療における適応拡大が承認されました！

また、投与時間は通常60分でしたが、2回目以降は30分投与も可能となりました。

日本イーライリリー｜ニュースリリース

製品名	サイラムザ点滴静注液
一般名	ラムシルマブ（遺伝子組換え）
製品名の由来	該当資料なし
製造販売	日本イーライリリー（株）
効能・効果	○治癒切除不能な進行・再発の胃がん ○治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がん ○切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん ○がん化学療法後に増悪した血清AFP値が400ng/mL以上の切除不能な肝細胞がん

 

これまで非小細胞肺がんでは二次治療以降にタキソテール（一般名：ドセタキセル）と併用で使用されていましたが、今後は一次治療（初回治療）としてEGFR阻害薬（ゲフィチニブ、エルロチニブ）との併用が可能となります。

 

今回は消化器がんを中心にがんの血管新生、そしてサイラムザ（ラムシルマブ）の作用機序やエビデンスについて解説します。

 

胃がん・大腸がん・肝細胞がんの概要

胃・大腸・肝細胞がんはいずれも消化器がんに分類されており、罹患者数としては以下の通りです。¹⁾

• 男性：胃がん　＞　大腸がん　＞肝細胞がん
• 女性：大腸がん　＞　胃がん　＞肝細胞がん

 

大腸がんは年々罹患率が増加しており、これは食生活の欧米化等が寄与していると考えられています。

一方、胃がんや肝細胞がんは年々減少傾向にあります。

 

肝細胞がんの約60％がC型肝炎ウイルス、約15％がB型肝炎ウイルスの持続感染に起因すると言われていますが、最近ではC型肝炎ウイルスは治癒が期待できるようになってきましたので、今後、肝細胞がんの罹患者数はより減少すると予想されています。

 

C型肝炎ウイルスとその治療薬については以下の記事で解説しています☆

マヴィレット（ピブレンタスビル/グレカプレビル）の作用機序【C型肝炎】

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初期症状としては無症状ですが、ある程度がんが進行すると様々な症状を呈します。²⁾

• 胃がん：胃（みぞおち）の痛み・不快感・違和感、胸やけ、吐き気、食欲不振
• 大腸がん：血便、下痢と便秘、便が細い、便が残る感じ、おなかが張る
• 肝細胞がん：腹部のしこり・圧迫感、痛み

 

胃がん・大腸がん・肝細胞がん・肺がんの治療

早期に発見された場合は手術によってがんを取り除くことができ、場合によっては術後の抗がん剤治療（術後補助化学療法）が行われます。

 

一方、発見時に他の臓器に転移（StagrⅣ）があったり、再発している場合、手術はできないため、抗がん剤（化学療法）による治療が基本です。

 

StageⅣ・再発胃がんの治療

StageⅣや再発の胃がんの場合、約20%は「HER2（“ハーツー”）」と呼ばれる受容体が発現していることが知られています。

 

HER2が陽性の場合、HER2を阻害するハーセプチン（トラスツズマブ）を併用した以下のような化学療法（一次化学療法）が行われます。

 

 

ハーセプチン（トラスツズマブ）の詳細については以下の記事をご参考くださいませ。

ハーセプチン（トラスツズマブ）の作用機序と副作用【胃がん】

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一方、HER2が陰性の場合、以下のような化学療法が行われます。

 

最近では一次治療から免疫チェックポイント阻害薬のオプジーボ（ニボルマブ）が併用可能になりましたね！

オプジーボ（ニボルマブ）の作用機序【胃/尿路上皮がん】

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サイラムザは上記の治療に抵抗・不耐の場合に二次治療として単剤もしくはタキソール（パクリタキセル）と併用して使用されます。

タキソールとタキソテールの作用機序と副作用【抗がん剤】

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StageⅣ・再発大腸がんの治療

大腸がんの一次化学療法では抗がん剤（2〜3種）＋分子標的薬（ベバシズマブなど）を用いた以下のいずれかの治療法が行われます。

• FOLFOX＋アバスチン/ベクティビクス/アービタックス
• FOLFIRI＋アバスチン/ベクティビクス/アービタックス
• CAPOX＋アバスチン
• SOX＋アバスチン
• IRIS＋アバスチン

 

 

アバスチン（ベバシズマブ）の詳細については以下の記事をご参考くださいませ。

アバスチン（ベバシズマブ）の作用機序とバイオシミラー【大腸がん】

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なお、MSI-highが確認された場合、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）が初回から単剤で使用可能です。MSI-highとキイトルーダについては以下で解説しています♪

キイトルーダ（ペムブロリズマブ）の作用機序【消化器がん/MSI-High固形がん】

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サイラムザは上記の治療に抵抗・不耐の場合に二次治療でFOLFIRIと併用して使用されます。

 

二次治療ではアバスチン、サイラムザ、ザルトラップ（アフリベルセプト）が使用可能ですので、使い分け等の検討が望まれていますね。

ザルトラップ（アフリベルセプト）の作用機序【大腸がん】

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StageⅣ・再発肝細胞がんの治療

肝細胞がんの一次治療としては分子標的薬の単剤治療が基本です。

 

主に使用される分子標的薬としては、

• ネクサバール（一般名：ソラフェニブ）
• レンビマ（一般名：レンバチニブ）

などがあります。

 

レンビマ（レンバチニブ）の作用機序【肝細胞/甲状腺/子宮体/腎細胞がん】

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サイラムザは上記の治療に抵抗・不耐の場合に二次治療として単剤で使用されます。

二次治療ではスチバーガ（レゴラフェニブ）単剤も使用可能ですので、サイラムザとの使い分けが気になるところですね。

スチバーガ（レゴラフェニブ）の作用機序と副作用【肝細胞がん】

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また肝細胞がんの予後因子としてAFP（αフェトプロテイン）が知られており、高値では予後不良であるとされています。

 

StageⅣ・再発非小細胞肺がんの治療

非小細胞肺がんはその組織型によって以下の2種類に分類されています。

1. 非扁平上皮がん
2. 扁平上皮がん

 

非小細胞肺がん（非扁平上皮がん）の初回化学療法（一次化学療法）は、がんの遺伝子状況（ドライバー遺伝子変異など）によって対応するチロシンキナーゼ阻害薬を使用します。

ドライバー遺伝子変異など	初回化学療法例
EGFR遺伝子変異陽性	タグリッソ（オシメルチニブ）±プラチナ製剤＋ペメトレキセド イレッサ（ゲフィチニブ）±カルボプラチン＋ペメトレキセド タルセバ（エルロチニブ）±血管新生阻害薬（例：サイラムザなど） ビジンプロ（ダコミチニブ） ジオトリフ（アファチニブ）など
ALK融合遺伝子陽性	アレセンサ（アレクチニブ） アルンブリグ（ブリグチニブ） ローブレナ（ロルラチニブ） ジカディア（セリチニブ） ザーコリ（クリゾチニブ）など
ROS1融合遺伝子陽性	ザーコリ（クリゾチニブ） ロズリートレク（エヌトレクチニブ）
BRAF遺伝子変異陽性	タフィンラー（ダブラフェニブ）+メキニスト（トラメチニブ）併用療法
MET遺伝子変異陽性	タブレクタ（カプマチニブ） テプミトコ（テポチニブ）
RET融合遺伝子陽性	レットヴィモ（セルペルカチニブ）
遺伝子変異/転座陰性 （または不明）	免疫チェックポイント阻害薬（PD-1/PD-L1阻害薬）±プラチナ製剤併用療法 オプジーボ（ニボルマブ）＋ヤーボイ（イピリムマブ）±プラチナ製剤併用療法 イミフィンジ（デュルバルマブ）＋イジュド（トレメリムマブ）±プラチナ製剤併用療法 殺細胞性抗がん剤など

 

 

今回のサイラムザの適応拡大では、EGFR遺伝子変異陽性の場合、一次化学療法としてイレッサ（一般名：ゲフィチニブ）もしくはタルセバ（一般名：エルロチニブ）との併用で使用可能となりました！

 

 

非小細胞肺がんのうち、扁平上皮がんについては以下の記事をご確認ください。

ポートラーザ（ネシツムマブ）の作用機序と副作用【肺がん】

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それではここからサイラムザが関与するがんと血管新生について解説します☆

 

がんと血管新生

がん全般的に言えることですが、がん細胞が大きくなるためには多くの栄養素や酸素が必要となります。

 

 

 

この中でも、最もがんの血管新生に関与している因子は「VEGF-A」、受容体は「VEGFR-2」であることが知られています。

即ち、VEGF-AがVEGFR-2に結合することによるシグナル伝達が最もがん血管新生に重要ということです。

 

 

サイラムザ（ラムシルマブ）の作用機序

今回紹介するサイラムザは、ヒト血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）-2に対するモノクローナル抗体です。

 

がん血管新生に最も関与するVEGFR-2に結合することで血管新生を阻害し、栄養供給を妨げることなどにより腫瘍の増殖を抑制するといった作用機序を有しています☆

 

エビデンス紹介

胃がん、大腸がん、肝細胞がんの根拠となった各臨床試験について簡単にご紹介します。

 

胃がんのエビデンス：RAINBOW試験

進行・再発胃がん（StageⅣ胃がん）の一次治療に抵抗・耐性がみられた患者さんを対象に、タキソール（パクリタキセル）+プラセボとタキソール（パクリタキセル）+サイラムザを比較する第Ⅲ相臨床試験（RAINBOW試験）です。⁴⁾

即ち、StageⅣ胃がんの二次治療として行われた臨床試験です。

 

本試験の主要評価項目は「全生存期間」で、結果は以下の通りでした。

試験名	RAINBOW試験
試験群	タキソール+ プラセボ	タキソール+ サイラムザ
全生存期間中央値	7.4か月	9.6か月
	HR=0.807, P=0.017
無増悪生存期間中央値*	2.9か月	4.4か月
	HR=0.635, p<0.0001
奏効率†	16%	28%

*無増悪生存期間：薬を投与してから、がんが大きく（増大）するまでの期間
†奏効率：がんが30%以上縮小した患者さんの割合

 

大腸がんのエビデンス：RAISE試験

進行・再発大腸がん（StageⅣ大腸がん）の一次治療として5-FU＋オキサリプラチン＋アバスチンによる治療（例：FOLFOX+アバスチン療法）に抵抗・耐性がみられた患者さんを対象に、FOLFIRI+プラセボとFOLFIRI+サイラムザを比較する第Ⅲ相臨床試験（RAISE試験）です。⁴⁾

即ち、StageⅣ大腸がんの二次治療として行われた臨床試験です。

 

本試験の主要評価項目は「全生存期間」で、結果は以下の通りでした。

試験名	RAISE試験
試験群	FOLFIRI+ プラセボ	FOLFIRI+ サイラムザ
全生存期間中央値	11.7か月	13.3か月
	HR=0.844, P=0.0219
無増悪生存期間中央値	4.5か月	5.7か月
	HR=0.793, p=0.0005
奏効率	12.5%	13.4%

 

肝細胞がんのエビデンス：REACH-2試験

進行・再発肝細胞がん（StageⅣ肝細胞がん）の一次治療としてソラフェニブによる治療に抵抗・耐性がみられ、AFP値が400ng/mL以上の患者さんを対象にプラセボとサイラムザ単剤を比較する第Ⅲ相臨床試験（REACH-2試験）です。⁵⁾

即ち、StageⅣ肝細胞がんの二次治療として行われた臨床試験です。

 

本試験の主要評価項目は「全生存期間」で、結果は以下の通りでした。

試験名	REACH-2試験
試験群	プラセボ	サイラムザ
全生存期間中央値	7.3か月	8.5か月
	HR=0.710, P=0.0199
無増悪生存期間中央値	1.6か月	2.8か月
	HR=0.452, p<0.0001
奏効率	1%	5%

 

 

 

非小細胞肺がんについては割愛しますが、以下の臨床試験が根拠とされています。

• 一次治療のEGFR阻害薬との併用：RELAY試験⁶⁾
• 二次治療のドセタキセルとの併用：REVEL試験⁷⁾

 

ドセタキセルの作用機序については以下の記事をご参考ください。

タキソールとタキソテールの作用機序と副作用【抗がん剤】

続きを見る

 

まとめ・あとがき

 

サイラムザは免疫チェックポイント阻害薬（例：オプジーボやキイトルーダ等）との併用療法についても開発が進行中ですので、今後も期待したいと思います。

 

以上、今回は消化器がん（胃・大腸・肝細胞がん）を中心に、サイラムザ（一般名：ラムシルマブ）の作用機序、エビデンス等についてご紹介しました！