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2019年6月18日、「切除不能な進行・再発非小細胞肺がん（扁平上皮）」の一次治療としてのポートラーザ（一般名：ネシツムマブ）が承認されました。
基本情報
| 製品名 | ポートラーザ点滴静注液800mg |
| 一般名 | ネシツムマブ |
| 製品名の由来 | 特になし |
| 製造販売元 | 日本化薬（株） |
| 効能・効果 | 切除不能な進行・再発の扁平上皮非小細胞肺がん |
| 用法・用量 | 記事内参照 |
| 収載時の薬価 | 238,706円（1日薬価：22,734円） |
ポートラーザは抗EGFR抗体薬に分類されていますので、大腸がんでよく使用されるアービタックス（一般名：セツキシマブ）やベクティビクス（一般名：パニツムマブ）と同じ作用機序を有しています。
今回は肺がんの中でも「扁平上皮肺がん」について、そしてポートラーザの作用機序やエビデンスについてご紹介します。
非小細胞肺がんと治療について
肺がんは性質や薬の効き方によって“小細胞肺がん”と“非小細胞肺がん”に分類されています。
早期に発見できた場合、手術の適応になりますが、発見時に他の臓器に転移がある場合、化学療法（抗がん剤や分子標的薬）の治療が中心となります。
また非小細胞肺がんはその組織型によって以下の2種類に分類されています。
- 非扁平上皮肺がん
- 扁平上皮肺がん
非扁平上皮肺がんの初回化学療法（一次化学療法）は、がんの遺伝子状況によって優先順位で使用する薬剤が細かく使い分けられています。非扁平上皮肺がんの治療については以下の記事をご参照くださいませ。
-
-
テセントリク（アテゾリズマブ）の作用機序【肺がん/乳がん/肝がん】
続きを見る
一方、扁平上皮肺がんの初回化学療法（一次化学療法）は以下のように、がん細胞の「PD-L1」発現状況に応じた治療が行われます。1)
- PD-L1陽性：キイトルーダ単剤、化学療法（抗がん剤）±キイトルーダ
- PD-L1陰性：化学療法（抗がん剤）±キイトルーダ
今回ご紹介するポートラーザは扁平上皮肺がんの一次治療としてゲムシタビン＋シスプラチン療法と併用して使用されます。1)
扁平上皮肺がんとEGFR
非小細胞（扁平上皮）肺がんはしばしばEGFR（上皮成長因子受容体：Epidermal Growth Factor Receptor）と呼ばれる受容体を発現しています。
参考EGFRの読み方は「イージーエフアール」です。
EGFRに因子であるEGFが結合すると、がん細胞の増殖活性が促進され、無秩序に増殖していきます。
ポートラーザ（ネシツムマブ）の作用機序
ポートラーザはEGFRを特異的に阻害するヒトIgG1モノクローナル抗体薬（抗EGFR抗体薬）です！
がん細胞のEGFRを阻害することでEGFRを介した増殖活性を抑制するといった作用機序を有しています。
さらに、がん細胞と結合したポートラーザをNK細胞（免疫細胞）が認識することで、NK細胞ががん細胞を直接攻撃します。これを「抗体依存性細胞傷害活性（ADCC活性）」と呼び、がん細胞を除去することができると考えられています。2)
エビデンス紹介：海外第Ⅲ相試験、国内第Ⅰ/Ⅱ相試験
根拠となったのは以下の2つの試験です。
- SQUIRE試験：海外第Ⅲ相臨床試験3-4)
- 国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験5)
共に、扁平上皮肺がんの一次治療としてゲムシタビン＋シスプラチン（GC療法）とGC+ポートラーザ療法を比較した臨床試験で、主要評価項目は「全生存期間」とされました。
| 試験名 | SQUIRE試験（海外） | 国内第Ⅱ相試験 | ||
| 試験群 | GC療法 | GC+ ポートラーザ療法 |
GC療法 | GC+ ポートラーザ療法 |
| 全生存期間中央値 | 9.9か月 | 11.5か月 | 10.8か月 | 14.9か月 |
| HR=0.84, p=0.01 | HR=0.66, p=0.0161 | |||
| EGFR陽性の患者さんの 全生存期間中央値 |
10か月 | 11.7か月 | 9.4か月 | 14.8か月 |
| HR=0.79, p=0.002 | HR=0.62, p=0.011 | |||
| EGFR陰性の患者さんの 全生存期間中央値 |
？ | ？ | 19.1か月 | 19.6か月 |
| HR=1.52 | HR=0.76, p=0.554 | |||
このようにEGFRが発現している患者さんではポートラーザの上乗せ効果が顕著ですが、EGFRが発現していない患者さんではポートラーザの上乗せ効果が乏しいという結果でした。
ただし、審査報告書6)では、EGFR陰性の患者さんが少数例であったことや、国内試験ではEGFR陰性であっても上乗せ効果が示唆されたことから、EGFRの発現状況に関わらず効果が期待できるとされていました。
ちなみに、ポートラーザは米国のガイドライン（NCCNガイドライン）で以下の理由より、推奨レジメンから削除されています・・・。
The NCCN Panel recently voted unanimously to delete the necitumumab/cisplatin/gemcitabine regimen from the NCCN Guidelines for patients with metastatic squamous cell NSCLC.
This decision reflects the fact that the NCCN Panel feels the addition of necitumumab to the regimen is not beneficial based on toxicity, cost, and limited improvement in efficacy when compared with cisplatin/gemcitabine.
【引用】NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)：Non-Small Cell Lung Cancer Version 3.2019
現在、扁平上皮肺がんの一次治療はキイトルーダ±化学療法が使用できますので、ポートラーザが日本でどのように使用されていくのか注目です。
副作用
主な副作用として、皮膚障害［95.6％：ざ瘡様皮膚炎（78.9％）、皮膚乾燥（52.2％）、爪囲炎（48.9％）、そう痒（7.8％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（6.7％）、皮膚亀裂（5.6％）］、口内炎（31.1％）、体重減少（5.6％）、発熱（4.4％）、嘔吐（2.2％）等が認められています。
重大な副作用としては
- 動脈血栓塞栓症（2.5％）、静脈血栓塞栓症（5.4％）
- Infusion reaction（1.1％）
- 低マグネシウム血症（26.4％）
- 間質性肺疾患（0.6％）
- 重度の皮膚障害（8.3％）
- 発熱性好中球減少症（0.8％）
- 重度の下痢（1.1％）
- 出血（5.1％）
が挙げられていますので特に注意が必要です。
用法・用量
ゲムシタビン及びシスプラチンとの併用において、ネシツムマブ（遺伝子組換え）として1回800mgの週1回投与を2週連続し、3週目は休薬します。
収載時の薬価
薬価収載時（2019年11月19日）の薬価は以下の通りです。
- ポートラーザ点滴静注液800mg 50mL 1瓶：238,706円（1日薬価：22,734円）
収載時の算定根拠については以下の記事で解説しています。
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【新薬：薬価収載】14製品と市場拡大再算定（2019年11月19日）
続きを見る
まとめ・あとがき
ポートラーザはこんな薬
- がん細胞のEGFRを特異的に阻害する抗EGFR抗体薬
- ADCC活性を有する
- ゲムシタビン＋シスプラチンと併用して用いる
扁平上皮肺がんは数年前まで治療選択肢が少なく、化学療法（抗がん剤）しか使用できませんでした。
しかしここ数年で免疫チェックポイント阻害薬（例：キイトルーダやオプジーボ）などが使用可能となり、治療選択肢が広がってきています。
-
-
キイトルーダ（ペムブロリズマブ）の作用機序【肺がん/乳がん/悪性黒色腫】
続きを見る
個人的にはこのような状況下でポートラーザはあまり使用されるケースが少なそうに思えますが、今後、免疫チェックポイント阻害薬との使い分け等が検討されれば興味深いと思います！
引用文献・資料等
- 肺癌診療ガイドライン2023年版
- Curr Opin Investig Drugs. 2010 Dec;11(12):1434-41.
- SQUIRE試験：Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):763-74.
- SQUIRE試験（EGFR有無別解析）：Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1573-9.
- 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験：Lung Cancer. 2019 Mar;129:55-62.
- ポートラーザ点滴静注液｜審査報告書（2019年06月18日）
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