8.感染症

ゾコーバ錠(エンシトレルビル)の作用機序【COVID-19】

PASSMED公式LINEの登録者特典|当サイトに掲載している図表の元データ&学習支援AI 薬科GPTをプレゼント♪

新型コロナウイルス感染症

2024年3月5日、「新型コロナウイルス感染症(COVID-19)」を対象疾患とする新規経口剤のゾコーバ錠(エンシトレルビル)が通常承認されました!

ゾコーバは2022年11月22日に緊急承認され、今回は正式に承認されたという運びです。

塩野義製薬|ニュースリリース

基本情報

製品名 ゾコーバ錠125mg
一般名 エンシトレルビル フマル酸(開発コード:S-217622)
製品名の由来 XO(ノックアウト、~がない)+COVID-19=Xocova
製造販売 塩野義製薬(株)
効能・効果 SARS-CoV-2による感染症
用法・用量 通常、12歳以上の小児及び成人にはエンシトレルビルとして
1日目は375mgを、2日目から5日目は125mgを1日1回経口投与する。
収載時の薬価 7,407.40円(1治療薬価:51,851.80円)
※2023年3月31日一般流通開始

効能・効果に関連する注意

  • 本剤の投与対象については最新のガイドラインを参考にすること。 (※参考:COVID-19に対する薬物治療の考え方 第15.1版
  • 「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤の使用の必要性を慎重に検討すること。
  •  重症度の高いSARS-CoV-2による感染症患者に対する有効性は検討されていない。

 

2022年2月に「条件付き早期承認制度」を適用するとして申請されていましたが、その後、2022年5月20日に施行された「緊急承認制度」を適用する申請に切り替えられていました。

 

木元 貴祥
木元 貴祥
色々紆余曲折はありましたが、緊急承認制度を利用した初の医薬品で、初の国産のコロナ治療薬になりましたね。

 

今回はゾコーバ錠の作用機序等について解説していきます!

 

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)とは

2019年末頃、中国の中国湖北省武漢市を中心に原因不明の肺炎ウイルスが発生しました。

 

その後、数カ月で日本を含む全世界にパンデミックを引き起こした原因ウイルスが「新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)」です。このウイルスによって引き起こされる疾患名として、世界保健機関(WHO) は正式名称を「COVID-19(新型コロナウイルス感染症)」と発表しました。

「COVID-19」の読み方:コヴィッド・ナインティーン

 

木元 貴祥
木元 貴祥
ウイルス名がSARS-CoV-2、疾患名がCOVID-19ですね。たまに混同してしまいます(笑)

 

SARSサーズ(Severe acute respiratory syndrome coronavirus:重症急性呼吸器症候群)と言えば、2003年頃に中国を中心に流行したウイルス感染症で、この原因もコロナウイルス(SARS-CoV)でしたね。今回の新型コロナウイルスもSARS-CoVと似ていることからSARS-CoV-2と名付けられています。

 

 

症状としては無症状から風邪様症状(発熱、倦怠感、咳、味覚異常)が多く、重症化することはあまりありません。

しかし、一部、肺炎・呼吸困難・血栓症等、重症化することもあり、特に高齢者や基礎疾患(例:糖尿病心不全COPD等の呼吸器疾患)を持っている方では重症化のリスクが高いと言われています。

エンレスト(サクビトリルバルサルタン)の作用機序【心不全】

続きを見る

 

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の増殖メカニズム

コロナウイルスの外観は「コロナ(太陽の光冠)」に似ていることからその名前が付けられています。

分類としては「一本鎖プラス鎖RNAウイルス」で、RNAをゲノムとしているウイルスですね!主にヒトの粘膜上皮細胞に感染します。

 

木元 貴祥
木元 貴祥
ウイルスの分類・・・いくつかありますが覚えていますか??特徴と代表例はこんな感じですね。1)

 

ちなみに、アデノ随伴ウイルスの仕組みを用いた治療法なんかもありますね。

ゾルゲンスマ(オナセムノゲンアベパルボベク)の作用機序・特徴【脊髄性筋委縮症】

続きを見る

 

プラス鎖というのはゲノムそのものがmRNAとして働くことが可能なもの、マイナス鎖というのはゲノムを鋳型として一旦mRNAを作るものを言います。

 

SARS-CoV-2はプラス鎖の一本鎖RNAウイルスですので、ゲノム自体がmRNAとして働き、ヒト細胞内に侵入するとすぐにウイルスタンパク質の合成が始まりますね。

 

SARS-CoV-2がヒトの粘膜上皮細胞に感染する場合、以下の図のようなプロセスで感染・増殖します。

  1. 吸着・膜融合・脱殻:ヒト細胞内に入る
  2. ゲノム(RNA)の複製とタンパク質合成:ヒト細胞内で増える
  3. 細胞からの遊離:ヒト細胞外へ出て、他の細胞に感染する

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の感染・増殖メカニズム:プロテアーゼとは

 

上記②のタンパク質合成の過程では、翻訳で合成されたタンパク質は非常に高分子(大きい)のため、適切なサイズに切り取る必要があります。ここで働くのがプロテアーゼ(3CLプロテアーゼ)です。

プロテアーゼがタンパク質を適切な大きさに切り取ることで、ウイルスタンパク質が完成し、増殖していきます。

 

ちなみに、②の過程のうち、RNAポリメラーゼに関与しているのが以下の薬剤ですね。

 

重症度別の治療方法

現在、重症度別の治療方法については厚労省の「新型コロナウイルス感染症(COVID 19 )診療の手引き」や日本感染症学会の「COVID-19に対する薬物治療の考え方」2)に掲載されています。

新型コロナウイルス感染症(COVID 19 )診療の手引き 第10.1版

 

軽症例では経口抗ウイルス薬の

等が使用されます。

 

中等症Ⅱ~重症例では国内初の治療薬として登場したベクルリー(レムデシビル)が使用され、重症例では適宜ステロイドやオルミエント(バリシチニブ)が併用されます。

 

その他、中和抗体も承認されているものの、オミクロン株に対して有効性が減弱していることから、上記の抗ウイルス薬が優先されています。

 

木元 貴祥
木元 貴祥
今回ご紹介するゾコーバは重症化リスクを有しない軽症例から使用可能な経口剤ですね。

 

各薬剤の特徴については「COVID-19に対する薬物治療の考え方」2)が分かりやすいと思います♪(下図。一部抜粋)

 

そもそも、まずは感染しないように手洗い・うがい、そしてワクチン接種が大事なのをお忘れないように~。

コミナティ、ダイチロナ、コスタイベなどの作用機序【新型コロナウイルス】

続きを見る

 

ゾコーバ錠(エンシトレルビル)の作用機序:3CLプロテアーゼ阻害

ゾコーバ錠はタンパク質合成過程におけるプロテアーゼ(3CLプロテアーゼ)を選択的に阻害するといった作用機序です!3)

 

タンパク質合成が完了しないため、ヒト細胞内で増殖することができなくなり、結果としてウイルスの増殖抑制効果を発揮すると考えられていますね。

ゾコーバ錠(エンシトレルビル)の作用機序:プロテアーゼ阻害

 

作用機序としては、既に承認済のパキロビッドパックの有効成分であるニルマトレルビルと同じですね。

 

ちなみに、パキロビッドパックはニルマトレルビルの代謝(分解)を抑制するリトナビルを同時に服用ことで、ニルマトレルビルの体内濃度を長時間維持する役割を担っています。

パキロビッド(ニルマトレルビル/リトナビル)の作用機序・特徴【COVID-19】

続きを見る

 

エビデンス紹介:T1221試験

根拠となった臨床試験は、SARS-CoV-2による感染患者さんを対象にゾコーバとプラセボを比較した国際共同第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験です。4

 

主要評価項目は「SARS-CoV-2による感染症の5症状(①倦怠感又は疲労感、②熱っぽさ又は発熱、③鼻水又は鼻づまり、④喉の痛み、⑤咳)が快復するまでの時間」とされ、結果は以下の通りでした。

ゾコーバ群 プラセボ群
SARS-CoV-2による感染症の5症状が
快復するまでの時間の中央値
167.9時間 192.2時間
HR=1.14[95%CI:0.95-1.36]
p=0.0407

 

他の経口の新型コロナウイルス治療薬(ラゲブリオパキロビッド)では死亡リスクの低減効果が認められていますが、ゾコーバでは死亡リスクの低減効果は不明です。

 

木元 貴祥
木元 貴祥
ゾコーバは主要評価項目を達成していることから特例承認されているものの、実臨床における使い所については要検討な印象を受けますね。

 

オミクロン株、デルタ株への治療効果は?

基礎の試験においては、オミクロン株、デルタ株に対して抗ウイルス効果は保たれていたとされていました。5)

 

添付文書には以下の記載がありました。

In vitroウイルス増殖抑制効果

  • エンシトレルビルは細胞培養系を用いた試験において、SARS-CoV-2臨床分離株〔従来株(A系統)、alpha株(B.1.1.7系統)、beta株(B.1.351系統)、gamma株(P.1系統)、delta株(B.1.617.2系統)、theta株(P.3系統)、lambda株(C.37系統)、mu株(B.1.621系統)及びomicron株(B.1.1.529/BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.75、BA.4、BA.5及びXE系統)〕に対して抗ウイルス活性を示し、50%有効濃度(EC50値)は、VeroE6/TMPRSS2細胞で0.22~0.52μmol/L、HEK293T/ACE2-TMPRSS2細胞で0.026~0.064μmol/Lであった。初代ヒト鼻腔由来細胞のヒト気道上皮3次元器官培養モデルを用いた細胞培養系において、SARS-CoV-2臨床分離株〔delta株(B.1.617.2系統)〕に対するEC90は0.117μmol/Lであった 。

 

参考までに、その他の治療薬については以下の通りです。

  • ロナプリーブ:オミクロン株に対しては中和活性が低下するため、推奨されない
  • ゼビュディ:オミクロン株に対して中和活性は保たれていたと報告されている。
  • ラゲブリオ:オミクロン株に対して前臨床試験では抗ウイルス効果が認められた。
  • パキロビッド:オミクロン株に対して前臨床試験では抗ウイルス効果が認められた。

 

副作用

5%以上に認められる副作用として、HDLコレステロール低下(16.6%)が挙げられています。

 

木元 貴祥
木元 貴祥
重大な副作用は特にありませんね。

 

用法・用量

通常、12歳以上の小児及び成人にはエンシトレルビルとして1日目は375mgを、2日目から5日目は125mgを1日1回経口投与します。

 

投与開始までの期間の目安については以下の通りです。

  • SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与を開始すること。本剤の有効性は症状発現から3日目までに投与開始された患者において推定された。

 

相互作用:併用禁忌には注意が必要

ゾコーバはCYP3Aの基質であり、強いCYP3A阻害作用を有しています。また、P-gp、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3阻害作用を有していることから、併用禁忌に十分注意する必要がありますね。

 

併用禁忌は以下の通り(使用時には必ず最新の添付文書をご確認ください)。

 

ゾコーバとの各薬剤の相互作用については、塩野義製薬のHPから検索することができるため、合わせてご活用ください。

塩野義製薬|ゾコーバ薬物相互作用検索

 

その他、日本医療薬学会からも「ゾコーバ(エンシトレルビル)の薬物相互作用マネジメントの手引き」が公開されていますので、併せてご参照くださいませ。

 

パキロビッド(ニルマトレルビル/リトナビル)も同じく併用禁忌が多い薬剤でしたね。

パキロビッド(ニルマトレルビル/リトナビル)の作用機序・特徴【COVID-19】

続きを見る

 

変異・耐性ウイルス

臨床試験では変異ウイルスの出現も確認されていました。

  • 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験(T1221試験)第Ⅱa相パートにおいて、ベースライン前後の塩基配列解析が可能であった本薬群の被験者34例のうち、10例で本薬投与後にSARS-CoV-2 3CLプロテアーゼ領域にアミノ酸変異が認められた。そのうち、4例で1種のアミノ酸変異(A234S、L87F、H246Y、T198I:各1例)が認められ、6例で本薬投与前に認められたアミノ酸残基とアミノ酸変異の混在(A94A/V、L272L/P、T45T/S、M130M/V、K100K/StopとM130M/I、D263D/E:各1例)が認められた。

 

34例中10例(約30%)に変異が認められた・・・結構多いのでは・・・?

 

審査報告書を確認すると、変異が認められたものの、効果は保たれていたため、耐性ウイルスではなかったとのことですね。

アミノ酸変異が認められた症例で、ウイルス力価及びウイルスRNA 量の再上昇は認められていないが、アミノ酸変異と本薬の有効性との関連も含め、臨床試験における本薬に対する耐性変異に関する情報は極めて限られており、in vitro において本薬に対する感受性が低下した変異株が認められていることを踏まえると、本薬を臨床使用した場合に、耐性変異株が出現し、本薬の有効性に影響を及ぼす可能性は否定できない。したがって、国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験(T1221 試験)第Ⅱb 相パートの解析結果が得られ次第、速やかに評価し、新たな知見が得られた場合には適切に対応する必要がある。

 

ただし、情報が限定的なことから、広く使用された場合には耐性ウイルスの問題が顕在化する可能性があります。従って、適正使用の推進が望まれます。

 

木元 貴祥
木元 貴祥
インフルエンザ治療薬のゾフルーザ(バロキサビル)の二の舞にはなって欲しくありませんからね・・・。
ゾフルーザ(バロキサビル)の作用機序・耐性:類薬との比較【インフルエンザ治療薬】

続きを見る

 

収載時の薬価、2023年3月31日一般流通開始

収載時(2023年3月15日)の薬価は以下の通りです。

  • ゾコーバ錠125mg:7,407.40円(一治療薬価:51,851.80円)

 

木元 貴祥
木元 貴祥
特例の算定方式で算定されていますので、詳しくは以下をご確認ください。
【新薬:薬価収載】13製品(2023年3月15日)

続きを見る

 

これまでは一般流通は行わず、当面の間、厚生労働省が所有した上で、ゾコーバを配分することとされましたが、2023年3月31日より一般流通が開始されます。

事務連絡|新型コロナウイルス感染症における経口抗ウイルス薬(ゾコーバ錠 125mg)の薬価収載に伴う医療機関及び薬局への配分等について(周知)(その2)

 

その後、特例的な財政支援は2024年3月末で終了し、同年4月からは確保病床によらない通常の医療提供体制に移行したことを受け、ゾコーバも通常の医療費負担となります。

新型コロナウイルス感染症に関する令和6年4月以降の対応について

 

まとめ・あとがき

ゾコーバはこんな薬

  • 緊急承認制度を適用した初の医薬品
  • 軽症~中等症の新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対する経口治療薬
  • 3CLプロテアーゼを選択的に阻害することでウイルスの増殖を抑制する

 

COVID-19はワクチンや有効な治療薬も存在していませんでしたが、2020年以降、凄まじいスピードで治療薬やワクチンが開発されていきました。初めての登場はベクルリーでしたね。

ベクルリー(レムデシビル)の作用機序・副作用【COVID-19】

続きを見る

 

その後、軽症から中等症に使用できる初の抗体カクテル療法のロナプリーブ点滴静注(カシリビマブ/イムデビマブ)や、ゼビュディ点滴静注液(ソトロビマブ)が登場しました。

さらにその後、経口薬のラゲブリオ(モルヌピラビル)パキロビッドパックも登場し、治療選択肢が広がりました。

 

木元 貴祥
木元 貴祥
ゾコーバは一度は継続審議になりましたが、第Ⅲ相試験の結果を受けて緊急承認されました。今後、どのように使用されていくのか興味深いですね。

 

特に、耐性ウイルスも確認されていることから、厳密な適正使用が望まれます。以前、インフルエンザ治療薬のゾフルーザが登場した際、マスコミが「1回投与で完治!国産で耐性ウイルスも少ない!」と煽った結果、多数の耐性ウイルスの出現に繋がった過去があります。

ゾフルーザ(バロキサビル)の作用機序・耐性:類薬との比較【インフルエンザ治療薬】

続きを見る

 

ワクチンはこちらの記事でまとめていますので、ご覧下さいませ♪

コミナティ、ダイチロナ、コスタイベなどの作用機序【新型コロナウイルス】

続きを見る

 

以上、今回は新型コロナウイルス治療薬では初の国産経口剤となったゾコーバ錠(エンシトレルビル)の作用機序とエビデンスについて解説しました!

 

 

\ 新薬情報オンラインの運営者が執筆! /

失敗しない薬剤師の転職とは?

数多く存在する薬剤師専門の転職エージェントサイト

どこに登録したらいいのか悩むことも少なくありません。そんな転職をご検討の薬剤師さんに是非見ていただきたい記事を公開しました。

  • 新薬情報オンラインの薬剤師2名が実際に利用・取材!
  • 各サイトの特徴等を一覧表で分かりやすく掲載!
  • 絶対にハズレのない厳選の3サイトを解説!

上手に活用してあなたの希望・条件に沿った【失敗しない転職】を実現していただけると嬉しいです!

薬剤師の転職サイト3選|評判・求人特徴とエージェントの質を比較

続きを見る

 

日々の情報収集に最適

薬剤師の勉強・情報収集に役に立つ無料サイト・ブログ8選
  • この記事を書いた人

木元 貴祥

株式会社PASS MED(パスメド)代表

【保有資格】薬剤師、FP、他
【経歴】大阪薬科大学卒業後、外資系製薬会社「日本イーライリリー」のMR職、薬剤師国家試験対策予備校「薬学ゼミナール」の講師、保険調剤薬局の薬剤師を経て現在に至る。

今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師で、薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。

プロフィール・運営者詳細
お問い合わせ・仕事の依頼
私の勉強法紹介

-8.感染症
-,