パキロビッド（ニルマトレルビル/リトナビル）の作用機序・特徴【COVID-19】

2022年2月10日、「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）」を対象疾患とする経口剤のパキロビッド（ニルマトレルビル/リトナビル）が特例承認されました！

厚労省・添付文書｜新型コロナウイルス治療薬の特例承認について

ファイザー｜ニュースリリース

海外の製品名は「Paxlovid」でしたので、日本では「パクスロビド」と報道されていましたが、日本の製品名は「パキロビッド」に決定されました。

これまで新型コロナウイルス感染症で「重症化リスク因子」を有する軽症から中等症の患者さんには抗体薬の以下が使用されていましたが、いずれも注射剤・皮下注でした。

• ロナプリーブ注射液セット（カシリビマブ/イムデビマブ）
• ゼビュディ点滴静注液（ソトロビマブ）

その後、2021年12月24日には初の経口剤としてラゲブリオ（モルヌピラビル）が登場しました。

パキロビッドはラゲブリオ同様、「重症化リスク因子」を有する軽症から中等症の患者さんに使用しますね。重症化リスク因子については臨床試験のところで紹介します。

今回は新型コロナウイルスの基本的な解説と共に、パキロビッドの作用機序・エビデンスについて解説！

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新型コロナウイルス感染症（COVID-19）とは

2019年末頃、中国の中国湖北省武漢市を中心に原因不明の肺炎ウイルスが発生しました。

その後、数カ月で日本を含む全世界にパンデミックを引き起こした原因ウイルスが「新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）」です。このウイルスによって引き起こされる疾患名として、世界保健機関（WHO） は正式名称を「COVID-19（新型コロナウイルス感染症）」と発表しました。

「COVID-19」の読み方：コヴィッド・ナインティーン

木元 貴祥

ウイルス名がSARS-CoV-2、疾患名がCOVID-19ですね。たまに混同してしまいます（笑）

SARSサーズ（Severe acute respiratory syndrome coronavirus：重症急性呼吸器症候群）と言えば、2003年頃に中国を中心に流行したウイルス感染症で、この原因もコロナウイルス（SARS-CoV）でしたね。今回の新型コロナウイルスもSARS-CoVと似ていることからSARS-CoV-2と名付けられています。

症状としては無症状から風邪様症状（発熱、倦怠感、咳、味覚異常）が多く、重症化することはあまりありません。

しかし、一部、肺炎・呼吸困難・血栓症等、重症化することもあり、特に高齢者や基礎疾患（例：糖尿病、心不全、COPD等の呼吸器疾患）を持っている方では重症化のリスクが高いと言われています。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の増殖メカニズム

コロナウイルスの外観は「コロナ（太陽の光冠）」に似ていることからその名前が付けられています。

分類としては「一本鎖プラス鎖RNAウイルス」で、RNAをゲノムとしているウイルスですね！主にヒトの粘膜上皮細胞に感染します。

木元 貴祥

ウイルスの分類・・・いくつかありますが覚えていますか？？特徴と代表例はこんな感じですね。¹⁾

ちなみに、アデノ随伴ウイルスの仕組みを用いた治療法なんかもありますね。

プラス鎖というのはゲノムそのものがmRNAとして働くことが可能なもの、マイナス鎖というのはゲノムを鋳型として一旦mRNAを作るものを言います。

SARS-CoV-2はプラス鎖の一本鎖RNAウイルスですので、ゲノム自体がmRNAとして働き、ヒト細胞内に侵入するとすぐにウイルスタンパク質の合成が始まりますね。

SARS-CoV-2がヒトの粘膜上皮細胞に感染する場合、以下の図のようなプロセスで感染・増殖します。

上記②のタンパク質合成の過程では、翻訳で合成されたタンパク質は非常に高分子（大きい）のため、適切なサイズに切り取る必要があります。ここで働くのがプロテアーゼ（3CLプロテアーゼ）です。

プロテアーゼがタンパク質を適切な大きさに切り取ることで、ウイルスタンパク質が完成し、増殖していきます。

ちなみに、②の過程のうち、RNAポリメラーゼに関与しているのが以下の薬剤ですね。

重症度別の治療方法

現在、重症度別の治療方法については厚労省の「新型コロナウイルス感染症（COVID 19 ）診療の手引き」や日本感染症学会の「COVID-19に対する薬物治療の考え方」²⁾に掲載されています。

新型コロナウイルス感染症（COVID 19 ）診療の手引き 第10.1版

軽症例では経口薬の

• ゾコーバ錠（エンシトレルビル）
• パキロビッド（ニルマトレルビル/リトナビル）　※重症化リスクが高い場合
• ラゲブリオ（モルヌピラビル）　※重症化リスクが高い場合

等が使用されます。

中等症Ⅱ～重症例では国内初の治療薬として登場したベクルリー（レムデシビル）が使用され、重症例では適宜ステロイドやオルミエント（バリシチニブ）が併用されます。

その他、中和抗体も承認されているものの、オミクロン株に対して有効性が減弱していることから、上記の抗ウイルス薬が優先されています。

各薬剤の特徴については「COVID-19に対する薬物治療の考え方」²⁾が分かりやすいと思います♪（下図。一部抜粋）

そもそも、まずは感染しないように手洗い・うがい、そしてワクチン接種が大事なのをお忘れないように～。

パキロビッド（ニルマトレルビル/リトナビル）の作用機序：プロテアーゼ阻害

パキロビッドの有効成分であるニルマトレルビルはタンパク質合成過程におけるプロテアーゼ（3CLプロテアーゼ）を選択的に阻害するといった作用機序です！³⁾

タンパク質合成が完了しないため、ヒト細胞内で増殖することができなくなり、結果としてウイルスの増殖抑制効果を発揮すると考えられていますね。

同時に服用するリトナビルはニルマトレルビルの代謝（分解）を抑制することで、ニルマトレルビルの体内濃度を長時間維持する役割を担っています。

木元 貴祥

リトナビルは、HIVに使用する抗ウイルス薬でも代謝を遅らせる目的で併用されていまよね～。優秀！

エビデンス紹介：EPIC-HR試験

根拠となった臨床試験をご紹介します（EPIC-HR試験）。⁴⁾

本試験は以下の重症化リスク因子を1つ以上有し、軽症から中等症の新型コロナウイルス感染症の入院していない成人患者さんを対象としてパキロビッドとプラセボを検証する国際共同第Ⅲ相試験です（日本を含む）。発症から5日以内に投与が開始されています。

主要評価項目は発症から3日以内に治療を受けた患者さんのうち、28日目までにおける「入院または死亡の割合」とされ、中間解析時点の結果は下表の通りでした。⁴⁾

なお、最終解析時点でも3日以内に治療を受けた患者さんにおいて、入院・死亡のリスク低減は88.9%と保たれていました！5日以内に投与を受けた場合でも最終解析では87.8%のリスク低減でした。

木元 貴祥

類薬のラゲブリオでは最終解析で差が縮まっていましたが、パキロビッドは全く縮まっていませんね！すごい。

オミクロン株、デルタ株への治療効果は？

ファイザー社のニュースリリース⁵⁾によれば、前臨床試験においてオミクロン株に対する抗ウイルス効果は認められているとのことでした。また、他の変異株（アルファ、ベータ、デルタ、ガンマ、ラムダ、ミュー）においても同様とのこと。

各変異株はウイルス表面のスパイクタンパクの変異なので、パキロビッドの作用機序からするとあまり関係ないのかな、という印象です。

木元 貴祥

添付文書にも記載されていますね！

参考までに、ロナプリーブやゼビュディなどのオミクロン株に対する効果は以下の通りです（使用時には必ず最新の添付文書をご確認ください）。

副作用

1%以上5%未満に認められる副作用として、味覚不全、下痢・軟便が報告されています。

重大な副作用としては、

• 肝機能障害（頻度不明）
• 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

が挙げられていますので、特に注意が必要です。

用法・用量：5日以内に服用開始して5日間経口投与

通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、ニルマトレルビルとして1回300mg及びリトナビルとして1回100mgを同時に1日2回、5日間経口投与します。

つまり、1回あたりニルマトレルビルは2錠、リトナビルは1錠、計3錠の服用ですね。

投与のタイミングや腎機能障害に対する投与法のとしては以下の通りです。

中等度腎機能障害の場合には、「朝及び夕方の服用分それぞれから、ニルマトレルビル錠2錠のうち1錠を取り除き、取り除いた箇所に専用のシールを貼り付けて交付すること」とされていますね。

薬剤師は注意！

相互作用：併用禁忌には注意が必要

リトナビルはCYP3Aと強い親和性があることから、併用禁忌や併用注意が多いため、飲み合わせには十分注意が必要です！

併用禁忌は以下の通り。

木元 貴祥

多いですね・・・・。仕方ありませんが。

日本医療薬学会より、「パキロビッド（ニルマトレルビル/リトナビル）の薬物相互作用マネジメントの手引き」も公表されていますので、併せてご確認くださいませ～！

収載時の薬価

収載時（2023年3月15日）の薬価は以下の通りです。

• パキロビッドパック300：12,538.60円
  
• パキロビッドパック600：19,805.50円（1日薬価：19,805.50円）

算定根拠等については以下をご確認ください。

現在は一般流通は行わず、当面の間、厚生労働省が所有した上で、パキロビッドを配分することになっていますが、2023年3月22日より一般流通に切り替わりました。

まとめ・あとがき

COVID-19はワクチンや有効な治療薬も存在していませんでしたが、2020年以降、凄まじいスピードで治療薬やワクチンが開発されていきました。初めての登場はベクルリーでしたね。

その後、軽症から中等症に使用できる初の抗体カクテル療法のロナプリーブ点滴静注（カシリビマブ/イムデビマブ）や、ゼビュディ点滴静注液（ソトロビマブ）が登場しました。

さらにその後、経口薬のラゲブリオ（モルヌピラビル）が登場し、今回のパキロビッドも経口薬です。

治療効果の直接比較はできませんが、ラゲブリオよりパキロビッドの方が高い印象を受ける一方で、リトナビルはCYP3Aと強い親和性があることから、併用禁忌や併用注意が多いことに注意が必要です。

木元 貴祥

基礎疾患等があって併用薬が多い場合、パキロビッドは使用し辛いかもしれませんね。

ワクチンはこちらの記事でまとめていますので、ご覧下さいませ♪

以上、今回は軽症・中等症の新型コロナウイルス治療薬の経口剤であるパキロビッド（ニルマトレルビル/リトナビル）の作用機序とエビデンスについて解説しました！

 

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