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2021年11月5日、「ロナプリーブ」の効能効果に「SARS-CoV-2による感染症の発症抑制」の適応追加と、皮下投与を可能にする用法追加が特例承認されました!それに伴い、製品名は「ロナプリーブ注射液セット300/1332」となっています。
同年11月4日の薬食審医薬品第二部会で承認了承されて翌日の特例承認です。
中外製薬|ニュースリリース
基本情報
製品名 | ロナプリーブ注射液セット300/1332 |
一般名 | カシリビマブ(遺伝子組換え) イムデビマブ(遺伝子組換え) |
製品名の由来 | a rePRiEVE from coRONA に由来する。 |
製造販売 | 中外製薬(株) |
効能・効果 | SARS-CoV-2による感染症及びその発症抑制 |
用法・用量 | 通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、 カシリビマブ(遺伝子組換え)及びイムデビマブ(遺伝子組換え)として それぞれ600mgを併用により単回点滴静注又は単回皮下注射する。 |
薬価 | 国が買い取って医療機関に提供するため、薬価収載されない |
【効能又は効果に関連する注意(抜粋)】
〈SARS-CoV-2による感染症〉
- 臨床試験における主な投与経験を踏まえ、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者を対象に投与を行うこと。
〈SARS-CoV-2による感染症の発症抑制〉
以下のすべてを満たす者に投与すること。また、本剤の投与対象については最新のガイドラインも参考にすること。
- SARS-CoV-2による感染症患者の同居家族又は共同生活者等の濃厚接触者、又は無症状のSARS-CoV-2病原体保有者
- 原則として、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有する者
- SARS-CoV-2による感染症に対するワクチン接種歴を有しない者、又はワクチン接種歴を有する場合でその効果が不十分と考えられる者
ロナプリーブは2021年7月19日に「新型コロナウイルス感染症(COVID-19)」を対象疾患とする抗体カクテル療法として特例承認されました。
新型コロナウイルス(SARS-CoV-2:Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2)に対する初の治療薬としてはベクルリー、オルミエントに次ぐもので、初の抗体治療です!
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予防投与にも使用可能となりましたが、原則は重症化リスクの高い濃厚接触者などに限定されていますね。
さらに、静脈内投与のみでしたが、新たに皮下注製剤も追加されました。ただし、治療に用いる場合には静脈内投与が優先されます。
今回は新型コロナウイルスの基本的な解説と共に、ロナプリーブの作用機序・エビデンスについて解説していきます!
新型コロナウイルス感染症(COVID-19)とは
2019年末頃、中国の中国湖北省武漢市を中心に原因不明の肺炎ウイルスが発生しました。
その後、数カ月で日本を含む全世界にパンデミックを引き起こした原因ウイルスが「新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)」です。このウイルスによって引き起こされる疾患名として、世界保健機関(WHO) は正式名称を「COVID-19(新型コロナウイルス感染症)」と発表しました。
「COVID-19」の読み方:コヴィッド・ナインティーン
SARS(Severe acute respiratory syndrome coronavirus:重症急性呼吸器症候群)と言えば、2003年頃に中国を中心に流行したウイルス感染症で、この原因もコロナウイルス(SARS-CoV)でしたね。今回の新型コロナウイルスもSARS-CoVと似ていることからSARS-CoV-2と名付けられています。
症状としては無症状から風邪様症状(発熱、倦怠感、咳、味覚異常)が多く、重症化することはあまりありません。
しかし、一部、肺炎・呼吸困難・血栓症等、重症化することもあり、特に高齢者や基礎疾患(例:糖尿病、心不全、COPD等の呼吸器疾患)を持っている方では重症化のリスクが高いと言われています。
新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の増殖メカニズム
コロナウイルスの外観は「コロナ(太陽の光冠)」に似ていることからその名前が付けられています。
分類としては「一本鎖プラス鎖RNAウイルス」で、RNAをゲノムとしているウイルスですね!主にヒトの粘膜上皮細胞に感染します。
- 二本鎖DNAウイルス:アデノウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス
- 一本鎖DNAウイルス:アデノ随伴ウイルス
- 二本鎖RNAウイルス:ロタウイルス
- 一本鎖プラス鎖RNAウイルス:コロナウイルス、エンテロウイルス、C型肝炎ウイルス、ノロウイルス
- 一本鎖マイナス鎖RNAウイルス:麻疹ウイルス、RSウイルス、エボラウイルス、インフルエンザウイルス
- 一本鎖RNA逆転写ウイルス:ヒト免疫不全ウイルス(HIV)
- 二本鎖DNA逆転写ウイルス:B型肝炎ウイルス
ちなみに、アデノ随伴ウイルスの仕組みを用いた治療法なんかもありますね。
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プラス鎖というのはゲノムそのものがmRNAとして働くことが可能なもの、マイナス鎖というのはゲノムを鋳型として一旦mRNAを作るものを言います。
SARS-CoV-2はプラス鎖の一本鎖RNAウイルスですので、ゲノム自体がmRNAとして働き、ヒト細胞内に侵入するとすぐにウイルスタンパク質の合成が始まりますね。
SARS-CoV-2がヒトの粘膜上皮細胞に感染する場合、以下の図のようなプロセスで感染・増殖します。
- 吸着・膜融合・脱殻:ヒト細胞内に入る
- ゲノム(RNA)の複製とタンパク質合成:ヒト細胞内で増える
- 細胞からの遊離:ヒト細胞外へ出て、他の細胞に感染する
上記②のRNAの複製過程では、「RNA依存性RNAポリメラーゼ(別名:レプリカーゼ)」と呼ばれるウイルスタンパク質が中心を担っていて、これを阻害するのがベクルリー(一般名:レムデシビル)です。
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ここでは「①吸着」を詳しく見ていきましょう。
SARS-CoV-2の膜には「スパイクタンパク質」が存在していて、吸着に関与しているのはその中のRBD(receptor binding domain)と呼ばれる部位です。
RBDがヒト細胞膜にあるACE2受容体と結合することで、SARS-CoV-2が吸着・侵入していきます。
ちなみに、スパイクタンパク質を標的にしたmRNAワクチンも2021年に承認されていますね。
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ロナプリーブも予防に使用可能ですが、予防の基本はワクチンです。その旨はロナプリーブの警告欄にも書かれていました。
〈SARS-CoV-2による感染症の発症抑制〉
SARS-CoV-2による感染症の予防の基本はワクチンによる予防であり、本剤はワクチンに置き換わるものではない。
重症度別の治療方法
現在、重症度別の治療方法については厚労省の「新型コロナウイルス感染症(COVID 19 )診療の手引き」や日本感染症学会の「COVID-19に対する薬物治療の考え方」2)に掲載されています。
新型コロナウイルス感染症(COVID 19 )診療の手引き 第10.1版
軽症例では経口薬の
- ゾコーバ錠(エンシトレルビル)
- パキロビッド(ニルマトレルビル/リトナビル) ※重症化リスクが高い場合
- ラゲブリオ(モルヌピラビル) ※重症化リスクが高い場合
等が使用されます。
中等症Ⅱ~重症例では国内初の治療薬として登場したベクルリー(レムデシビル)が使用され、重症例では適宜ステロイドやオルミエント(バリシチニブ)が併用されます。
その他、中和抗体も承認されているものの、オミクロン株に対して有効性が減弱していることから、上記の抗ウイルス薬が優先されています。
各薬剤の特徴については「COVID-19に対する薬物治療の考え方」2)が分かりやすいと思います♪(下図。一部抜粋)
ロナプリーブ点滴静注の作用機序:抗体カクテル療法
ロナプリーブは以下の2つの抗体薬を配合した薬剤です。
- カシリビマブ
- イムデビマブ
いずれもSARS-CoV-2のRBDに対するモノクローナル抗体(結合部位は少し異なる)3)のため、RBDとACE2受容体との結合が抑制されることで増殖抑制効果を発揮すると考えられています。
カシリビマブとイムデビマブはRBDの二つの異なる部位に結合するため、理論的には耐性などが生じにくいと考えられていますね!3)
治療のエビデンス紹介:REGN-COV 2067試験
治療の根拠となった臨床試験を一つご紹介します。
REGN-COV 2067試験は入院をしていない成人COVID-19患者さん(酸素飽和度が93%以上)を対象に、ロナプリーブ点滴静注とプラセボを比較した国際共同第Ⅰ~Ⅲ相臨床試験です。そのうち、第Ⅲ相部分については「重症化リスク」の患者さんを対象としています(n=4,567)。
重症化リスクの定義ですが、臨床試験では次の重症化リスク因子を少なくとも一つ有するとされていました。
- 50歳以上
- 肥満(BMI 30kg/m2以上)
- 心血管疾患(高血圧を含む)
- 慢性肺疾患(喘息を含む)
- 1型又は2型糖尿病
- 慢性腎障害(透析患者を含む)
- 慢性肝疾患
- 免疫抑制状態(治験責任医師等の判断による。例:悪性腫瘍治療、骨髄又は臓器移植、免疫不全、コントロール不良のHIV、AIDS、鎌状赤血球貧血、サラセミア、免疫抑制剤の長期投与)
第Ⅰ~Ⅱ相部分については既に中間解析が論文報告されていて、ウイルス量の低下が認められています。4)
第Ⅲ相部分の主要評価項目は「入院又は死亡のリスク」とされ、結果は以下の通りでした。5)
REGN-COV 2067試験 第Ⅲ相部分 |
ロナプリーブ 1,200mg n=736 |
プラセボ群 n=748 |
ロナプリーブ 2,400mg n=1,355 |
プラセボ群 n=1,314 |
29日までにCOVID-19により入院又は死亡した患者 | ||||
リスク低下 | 70% (p=0.0024) |
71% (p<0.0001) |
||
イベント発現例数 | 7(1.0%) | 24(3.2%) | 18(1.3%) | 62(4.6%) |
COVID-19の症状消失までの期間 | ||||
短縮期間(中央値、日) | 4 (p<0.0001) |
4 (p<0.0001) |
||
中央値(日) | 10 | 14 | 10 | 14 |
いずれの投与量においてもプラセボ群と比較して有意な入院・死亡リスクの低減が認められていますね!
オミクロン株やデルタ株への効果は?
残念ながら、オミクロン株に対してはロナプリーブ中和活性が低下することが報告されています。2)
従って、患者さんの感染しているウイルス株がオミクロン株であることが明らかである場合や、その蓋然性が高い場合はロナプリーブを投与することは推奨されていません。2)
その他の変異株に対しては以下の通り、今のところ活性は保たれているようです。
- In vitroにおける検討において、alpha株(B.1.1.7系統)、beta株(B.1.351系統)、gamma株(P.1系統)、delta株(B.1.617.2系統)、epsilon株(B.1.427 及び B.1.429系統)、iota株(B.1.526系統)、kappa株(B.1.617.1系統)、lambda株(C.37系統)及びmu株(B.1.621系統)のスパイクタンパク質の全配列又はその主要変異を導入したシュードウイルス粒子に対して本剤が中和活性を保持していることが示唆された(Vero細胞:EC50は野生型もしくはD614G変異の0.60~3.07倍)。
- 一方でomicron株(B.1.1.529/BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1及びBA.4/BA.5系統)のスパイクタンパク質の全配列を導入したシュードウイルス粒子に対する中和活性は低下することが示唆された(Vero細胞:EC50はそれぞれD614G変異の1013倍以上、1461倍以上、325倍、275倍及び201倍)
ロナプリーブ添付文書より
副作用
重大な副作用として、
- 重篤な過敏症(頻度不明)
- infusion reaction(0.2%)
が挙げられています。infusion reactionが認められた場合には投与速度の減速、投与中断又は投与中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与することとされています。
ただ、全体的な副作用については前述の第Ⅰ~Ⅱ相部分で過敏反応、注入関連反応などが報告されていますが、頻度は1%程でした。4)
用法・用量:300製剤と1332製剤
治療も予防も以下の用法・用量です。
通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、カシリビマブ(遺伝子組換え)及びイムデビマブ(遺伝子組換え)としてそれぞれ600mgを併用により単回点滴静注又は単回皮下注射します。
<点滴静注の場合>
下表を参考に、それぞれ別の滅菌シリンジで、カシリビマブ製剤及びイムデビマブ製剤のバイアルから必要量を抜き取り、同一の日局生理食塩液の点滴バッグに全量を投入します。
300製剤バイアルの場合、それぞれ300mgが配合されているため、1回あたり2バイアル使用ですね。1332製剤バイアル(11.1mL)には、2回投与分(1回5mL)が含まれているとのことです。
1332製剤バイアルから1回分の溶液を抜き取った後のバイアルは、室温(25℃まで)で最大16時間、又は2~8℃で最大48時間保存可能
<皮下注の場合>
カシリビマブ製剤及びイムデビマブ製剤のバイアルからそれぞれ別の滅菌シリンジ各2本(計4本)に2.5mLずつ抜き取ります。その際、カシリビマブ製剤及びイムデビマブ製剤を混ぜないこととされています。
また、注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部を選び、調製した計4本のシリンジを別々の場所に投与しますが、注射部位反応が報告
されているので、同一箇所へ繰り返し注射することは避け、新たな注射部位は各回の注射部位から少なくとも5cm離すこととされています。
さらに治療と予防に関して、投与時期や投与経路については以下の記載があります。
<治療の場合>
- SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与すること。
- 臨床試験において、症状発現から8日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない。
- 点滴静注により投与すること。点滴静注による投与が実施できずやむを得ない場合にのみ皮下注射による投与を検討すること。臨床試験において皮下注射による投与時の有効性は確認されていない。
<予防の場合>
- 本剤の投与が適切と判断された後に速やかに投与すること。
- 投与後30日目以降の有効性を裏付けるデータは得られていない。
重症化リスク因子の目安
重症化リスク因子については、その代表的な例として、
- 承認審査での評価資料となった海外第Ⅲ相試験(COV-2067 試験)の組み入れ基準
- 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)診療の手引き6)
- 米国の緊急使用許可(EUA)において例示されている重症化リスク因子
が想定されています。7)
具体的には①②は以下とされていました。③については引用元6)をご確認ください。
<COV-2067 試験の組み入れ基準>
- 50 歳以上
- 肥満(BMI 30 kg/m2 以上)
- 心血管疾患(高血圧を含む)
- 慢性肺疾患(喘息を含む)
- 1 型又は 2 型糖尿病
- 慢性腎障害(透析患者を含む)
- 慢性肝疾患
- 免疫抑制状態(治験責任医師等の判断による。例:悪性腫瘍治療、骨髄又は臓器移植、免疫不全、コントロール不良の HIV、AIDS、鎌状赤血球貧血、サラセミア、免疫抑制剤の長期投与)
<COVID-19診療の手引き>
- 65 歳以上の高齢者
- 悪性腫瘍
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)
- 慢性腎臓病
- 2型糖尿病
- 高血圧
- 脂質異常症
- 肥満(BMI 30 以上)
- 喫煙
- 固形臓器移植後の免疫不全
- 妊娠後期
実際には上記を参考に、医師の判断によって投与可否が決まります。
まとめ・あとがき
ロナプリーブはこんな薬
- 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対する初の抗体カクテル療法
- 2種類の抗体がウイルスのRBDに結合することで、ヒト細胞への侵入を抑制する
- 重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者さんが対象
- 治療の場合、症状発現から7日以内に単回点滴静注する
- 予防にも使用可能(重症化リスクの高い、濃厚接触者等に限る)
これまでCOVID-19の治療薬はベクルリーやオルミエントがあるものの、対象は中等度から重症の患者さんに限られていました(ベクルリーは中等症から使用可能ですが、供給の問題で重症例に限られている)。
-
ベクルリー(レムデシビル)の作用機序・副作用【COVID-19】
続きを見る
ロナプリーブは軽症から中等症の患者さんに使用できるため、朗報ではないでしょうか(重症化リスクを有する場合のみ)。
国内で使用可能なワクチンについては以下の記事でまとめていますので、併せてご参考くださいませ♪
-
コミナティ、ダイチロナ、コスタイベなどの作用機序【新型コロナウイルス】
続きを見る
2021年には新たな抗体薬も登場しました!
-
ゼビュディ点滴静注液(ソトロビマブ)の作用機序【COVID-19】
続きを見る
2021年末には軽症から使用可能な初の経口薬のラゲブリオ(モルヌピラビル)も登場し、2022年にはパキロビッド(ニルマトレルビル/リトナビル)も登場しました。
-
パキロビッド(ニルマトレルビル/リトナビル)の作用機序・特徴【COVID-19】
続きを見る
以上、今回は新型コロナウイルスの基本的な解説と共に、ロナプリーブの作用機序・エビデンスについて解説しました!
参考資料・文献等
- International Committee on Taxonomy of Viruses (国際ウイルス分類委員会)による分類
- 日本感染症学会|COVID-19に対する薬物治療の考え方 第15.1版
- Nat Rev Immunol. 2021 Jun;21(6):382-393.
- REGN-COV 2067試験(第Ⅰ~Ⅱ相部分):N Engl J Med 2021; 384:238-251
- REGN-COV 2067試験(第Ⅲ相部分):中外製薬ニュースリリース
- 厚労省|新型コロナウイルス感染症(COVID 19 )診療の手引き:6.2版
- 厚労省|新型コロナウイルス感染症における中和抗体薬の医療機関への配分について(疑義応答集の修正)
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