ゾコーバ錠（エンシトレルビル）の作用機序【COVID-19】

2024年3月5日、「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）」を対象疾患とする新規経口剤のゾコーバ錠（エンシトレルビル）が通常承認されました！

ゾコーバは2022年11月22日に緊急承認され、今回は正式に承認されたという運びです。

塩野義製薬｜ニュースリリース

製品名	ゾコーバ錠125mg
一般名	エンシトレルビル フマル酸（開発コード：S-217622）
製品名の由来	XO（ノックアウト、～がない）＋COVID-19＝Xocova
製造販売	塩野義製薬（株）
効能・効果	SARS-CoV-2による感染症
用法・用量	通常、12歳以上の小児及び成人にはエンシトレルビルとして 1日目は375mgを、2日目から5日目は125mgを1日1回経口投与する。
収載時の薬価	7,407.40円（1治療薬価：51,851.80円） ※2023年3月31日一般流通開始

 

2022年2月に「条件付き早期承認制度」を適用するとして申請されていましたが、その後、2022年5月20日に施行された「緊急承認制度」を適用する申請に切り替えられていました。

 

 

今回はゾコーバ錠の作用機序等について解説していきます！

 

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）とは

2019年末頃、中国の中国湖北省武漢市を中心に原因不明の肺炎ウイルスが発生しました。

 

その後、数カ月で日本を含む全世界にパンデミックを引き起こした原因ウイルスが「新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）」です。このウイルスによって引き起こされる疾患名として、世界保健機関（WHO） は正式名称を「COVID-19（新型コロナウイルス感染症）」と発表しました。

「COVID-19」の読み方：コヴィッド・ナインティーン

 

 

SARSサーズ（Severe acute respiratory syndrome coronavirus：重症急性呼吸器症候群）と言えば、2003年頃に中国を中心に流行したウイルス感染症で、この原因もコロナウイルス（SARS-CoV）でしたね。今回の新型コロナウイルスもSARS-CoVと似ていることからSARS-CoV-2と名付けられています。

 

 

症状としては無症状から風邪様症状（発熱、倦怠感、咳、味覚異常）が多く、重症化することはあまりありません。

しかし、一部、肺炎・呼吸困難・血栓症等、重症化することもあり、特に高齢者や基礎疾患（例：糖尿病、心不全、COPD等の呼吸器疾患）を持っている方では重症化のリスクが高いと言われています。

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新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の増殖メカニズム

コロナウイルスの外観は「コロナ（太陽の光冠）」に似ていることからその名前が付けられています。

分類としては「一本鎖プラス鎖RNAウイルス」で、RNAをゲノムとしているウイルスですね！主にヒトの粘膜上皮細胞に感染します。

 

 

ちなみに、アデノ随伴ウイルスの仕組みを用いた治療法なんかもありますね。

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プラス鎖というのはゲノムそのものがmRNAとして働くことが可能なもの、マイナス鎖というのはゲノムを鋳型として一旦mRNAを作るものを言います。

 

SARS-CoV-2はプラス鎖の一本鎖RNAウイルスですので、ゲノム自体がmRNAとして働き、ヒト細胞内に侵入するとすぐにウイルスタンパク質の合成が始まりますね。

 

SARS-CoV-2がヒトの粘膜上皮細胞に感染する場合、以下の図のようなプロセスで感染・増殖します。

 

上記②のタンパク質合成の過程では、翻訳で合成されたタンパク質は非常に高分子（大きい）のため、適切なサイズに切り取る必要があります。ここで働くのがプロテアーゼ（3CLプロテアーゼ）です。

プロテアーゼがタンパク質を適切な大きさに切り取ることで、ウイルスタンパク質が完成し、増殖していきます。

 

ちなみに、②の過程のうち、RNAポリメラーゼに関与しているのが以下の薬剤ですね。

 

重症度別の治療方法

現在、重症度別の治療方法については厚労省の「新型コロナウイルス感染症（COVID 19 ）診療の手引き」や日本感染症学会の「COVID-19に対する薬物治療の考え方」²⁾に掲載されています。

新型コロナウイルス感染症（COVID 19 ）診療の手引き 第10.1版

 

軽症例では経口抗ウイルス薬の

• ゾコーバ錠（エンシトレルビル）
• パキロビッド（ニルマトレルビル/リトナビル）　※重症化リスクが高い場合
• ラゲブリオ（モルヌピラビル）　※重症化リスクが高い場合

等が使用されます。

 

中等症Ⅱ～重症例では国内初の治療薬として登場したベクルリー（レムデシビル）が使用され、重症例では適宜ステロイドやオルミエント（バリシチニブ）が併用されます。

 

その他、中和抗体も承認されているものの、オミクロン株に対して有効性が減弱していることから、上記の抗ウイルス薬が優先されています。

 

 

各薬剤の特徴については「COVID-19に対する薬物治療の考え方」²⁾が分かりやすいと思います♪（下図。一部抜粋）

 

そもそも、まずは感染しないように手洗い・うがい、そしてワクチン接種が大事なのをお忘れないように～。

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ゾコーバ錠（エンシトレルビル）の作用機序：3CLプロテアーゼ阻害

ゾコーバ錠はタンパク質合成過程におけるプロテアーゼ（3CLプロテアーゼ）を選択的に阻害するといった作用機序です！³⁾

 

タンパク質合成が完了しないため、ヒト細胞内で増殖することができなくなり、結果としてウイルスの増殖抑制効果を発揮すると考えられていますね。

 

作用機序としては、既に承認済のパキロビッドパックの有効成分であるニルマトレルビルと同じですね。

 

ちなみに、パキロビッドパックはニルマトレルビルの代謝（分解）を抑制するリトナビルを同時に服用ことで、ニルマトレルビルの体内濃度を長時間維持する役割を担っています。

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エビデンス紹介：T1221試験

根拠となった臨床試験は、SARS-CoV-2による感染患者さんを対象にゾコーバとプラセボを比較した国際共同第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験です。⁴

 

主要評価項目は「SARS-CoV-2による感染症の5症状（①倦怠感又は疲労感、②熱っぽさ又は発熱、③鼻水又は鼻づまり、④喉の痛み、⑤咳）が快復するまでの時間」とされ、結果は以下の通りでした。

	ゾコーバ群	プラセボ群
SARS-CoV-2による感染症の5症状が 快復するまでの時間の中央値	167.9時間	192.2時間
	HR=1.14[95%CI:0.95-1.36] p=0.0407

 

他の経口の新型コロナウイルス治療薬（ラゲブリオやパキロビッド）では死亡リスクの低減効果が認められていますが、ゾコーバでは死亡リスクの低減効果は不明です。

 

 

オミクロン株、デルタ株への治療効果は？

基礎の試験においては、オミクロン株、デルタ株に対して抗ウイルス効果は保たれていたとされていました。⁵⁾

 

添付文書には以下の記載がありました。

 

参考までに、その他の治療薬については以下の通りです。

 

副作用

5%以上に認められる副作用として、HDLコレステロール低下（16.6%）が挙げられています。

 

 

用法・用量

通常、12歳以上の小児及び成人にはエンシトレルビルとして1日目は375mgを、2日目から5日目は125mgを1日1回経口投与します。

 

投与開始までの期間の目安については以下の通りです。

 

相互作用：併用禁忌には注意が必要

ゾコーバはCYP3Aの基質であり、強いCYP3A阻害作用を有しています。また、P-gp、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3阻害作用を有していることから、併用禁忌に十分注意する必要がありますね。

 

併用禁忌は以下の通り（使用時には必ず最新の添付文書をご確認ください）。

 

ゾコーバとの各薬剤の相互作用については、塩野義製薬のHPから検索することができるため、合わせてご活用ください。

塩野義製薬｜ゾコーバ薬物相互作用検索

 

その他、日本医療薬学会からも「ゾコーバ（エンシトレルビル）の薬物相互作用マネジメントの手引き」が公開されていますので、併せてご参照くださいませ。

 

パキロビッド（ニルマトレルビル/リトナビル）も同じく併用禁忌が多い薬剤でしたね。

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変異・耐性ウイルス

臨床試験では変異ウイルスの出現も確認されていました。

 

34例中10例（約30%）に変異が認められた・・・結構多いのでは・・・？

 

審査報告書を確認すると、変異が認められたものの、効果は保たれていたため、耐性ウイルスではなかったとのことですね。

アミノ酸変異が認められた症例で、ウイルス力価及びウイルスRNA 量の再上昇は認められていないが、アミノ酸変異と本薬の有効性との関連も含め、臨床試験における本薬に対する耐性変異に関する情報は極めて限られており、in vitro において本薬に対する感受性が低下した変異株が認められていることを踏まえると、本薬を臨床使用した場合に、耐性変異株が出現し、本薬の有効性に影響を及ぼす可能性は否定できない。したがって、国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（T1221 試験）第Ⅱb 相パートの解析結果が得られ次第、速やかに評価し、新たな知見が得られた場合には適切に対応する必要がある。

 

ただし、情報が限定的なことから、広く使用された場合には耐性ウイルスの問題が顕在化する可能性があります。従って、適正使用の推進が望まれます。

 

ゾフルーザ（バロキサビル）の作用機序・耐性：類薬との比較【インフルエンザ治療薬】

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収載時の薬価、2023年3月31日一般流通開始

収載時（2023年3月15日）の薬価は以下の通りです。

• ゾコーバ錠125mg：7,407.40円（一治療薬価：51,851.80円）

 

【新薬：薬価収載】13製品（2023年3月15日）

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これまでは一般流通は行わず、当面の間、厚生労働省が所有した上で、ゾコーバを配分することとされましたが、2023年3月31日より一般流通が開始されます。

事務連絡｜新型コロナウイルス感染症における経口抗ウイルス薬（ゾコーバ錠 125mg）の薬価収載に伴う医療機関及び薬局への配分等について（周知）（その２）

 

その後、特例的な財政支援は2024年3月末で終了し、同年4月からは確保病床によらない通常の医療提供体制に移行したことを受け、ゾコーバも通常の医療費負担となります。

新型コロナウイルス感染症に関する令和６年４月以降の対応について

 

まとめ・あとがき

 

COVID-19はワクチンや有効な治療薬も存在していませんでしたが、2020年以降、凄まじいスピードで治療薬やワクチンが開発されていきました。初めての登場はベクルリーでしたね。

ベクルリー（レムデシビル）の作用機序・副作用【COVID-19】

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その後、軽症から中等症に使用できる初の抗体カクテル療法のロナプリーブ点滴静注（カシリビマブ/イムデビマブ）や、ゼビュディ点滴静注液（ソトロビマブ）が登場しました。

さらにその後、経口薬のラゲブリオ（モルヌピラビル）やパキロビッドパックも登場し、治療選択肢が広がりました。

 

 

特に、耐性ウイルスも確認されていることから、厳密な適正使用が望まれます。以前、インフルエンザ治療薬のゾフルーザが登場した際、マスコミが「1回投与で完治！国産で耐性ウイルスも少ない！」と煽った結果、多数の耐性ウイルスの出現に繋がった過去があります。

ゾフルーザ（バロキサビル）の作用機序・耐性：類薬との比較【インフルエンザ治療薬】

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ワクチンはこちらの記事でまとめていますので、ご覧下さいませ♪

コミナティ、ダイチロナ、コスタイベなどの作用機序【新型コロナウイルス】

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以上、今回は新型コロナウイルス治療薬では初の国産経口剤となったゾコーバ錠（エンシトレルビル）の作用機序とエビデンスについて解説しました！