ルマケラス（ソトラシブ）の作用機序【KRAS変異陽性の肺がん/大腸がん】

2025年8月22日、厚労省の薬事審議会・医薬品第二部会にて、ルマケラス（ソトラシブ）の効能・効果に「がん化学療法後に増悪したKRAS G12C変異陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がん」を追加することが承認了承されました！

ルマケラスは、2022年1月20日に「KRAS G12C変異陽性の非小細胞肺がん」を対象疾患として承認された初のKRASケーラス阻害薬です。

木元 貴祥

これまでKRASを標的とする薬剤の開発は不可能とまで言われていました。

今後は、KRAS変異を有する大腸がんの二次治療としても期待です！

今回は非小細胞肺がん・大腸がんとKRAS変異、そしてルマケラスの作用機序・エビデンスについて解説していきます。

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肺がんの分類について

肺がんは性質や薬の効き方によって“非小細胞肺がん”と“小細胞肺がん”に分類されています。

早期に発見できた場合、手術の適応になりますが、発見時に他の臓器に転移がある場合、化学療法（抗がん剤や分子標的薬）の治療が中心となります。

木元 貴祥

この分類によって使用できる治療薬が異なりますが、今回は非小細胞肺がんを解説していきます。

非小細胞肺がんの治療（切除不能・再発の場合）

非小細胞肺がんはその組織型によって以下の2種類に分類されています。

1. 非扁平上皮がん
2. 扁平上皮がん

今回は非扁平上皮がんを中心にご紹介します。扁平上皮がんについては以下の記事をご確認ください。

非小細胞肺がん（非扁平上皮がん）の初回化学療法（一次化学療法）は、がんの遺伝子状況（ドライバー遺伝子変異など）によって対応するチロシンキナーゼ阻害薬を使用します。¹⁾

今回ご紹介するKRAS変異のうち、KRAS G12C変異は日本人では4.5%に認められると言われています。²⁾

ただし、ルマケラスは初回化学療法としては使用できず、二次・三次化学療法で使用されるため、初回化学療法は「遺伝子変異/転座陰性（または不明）」の場合に該当しますね。¹⁾

抗がん剤と免疫チェックポイント阻害薬の併用については以下の記事で解説しています。

大腸がんと治療

早期に発見された場合は手術によってがんを取り除くことができ、場合によっては術後の抗がん剤治療（術後補助化学療法）が行われます。

一方、発見時に他の臓器に転移（StagrⅣ）があったり、再発している場合、手術はできないため、抗がん剤（化学療法）による治療が基本です。

大腸がんの一次化学療法では抗がん剤（2〜3種）＋分子標的薬（ベバシズマブなど）を用いた以下のいずれかの治療法が行われます。

• FOLFOX＋アバスチン/ベクティビクス/アービタックス
• FOLFIRI＋アバスチン/ベクティビクス/アービタックス
• FOLFOXIRI＋アバスチン
• CAPOX＋アバスチン
• SOX＋アバスチン
• IRIS＋アバスチン

アバスチン（ベバシズマブ）の詳細については以下の記事をご参考くださいませ。

一次化学療法に抵抗・不応の場合には二次化学療法として、サイラムザ（一般名：ラムシルマブ）やザルトラップ（一般名：アフリベルセプトベータ）を用いた治療等が行われます。

その他の二次化学療法および三次化学療法以降の治療としては、

• ロンサーフ配合錠（トリフルリジン/チピラシル）±アバスチン
• スチバーガ（レゴラフェニブ）
• BRAF遺伝子変異陽性（5%前後）：ビラフトビ（エンコラフェニブ）＋メクトビ（ビニメチニブ）＋アービタックス（セツキシマブ）
• HER2陽性（2～3%）：フェスゴ配合皮下注（ペルツズマブ/トラスツズマブ）

などの選択肢があります。

また、大腸がんの40%ほどはKRAS変異を有すると考えられていて様々な変異が知られています。

ルマケラスが使用できるKRASG12C変異は、大腸がん全体の3～4%と報告³⁾されていて、その場合、二次治療以降でベクティビクス（パニツムマブ）と併用で使用します。

KRAS G12C遺伝子変異陽性のがん細胞

がん細胞が増殖するメカニズムは様々な仕組みが存在していますが、がん細胞はしばしばEGFRと呼ばれるタンパク質を発現していることあります。

因子であるEGFが、がん細胞のEGFRに結合すると、その刺激が細胞内を伝達（シグナル伝達）し、核内に刺激が届けられます。

このシグナル伝達の中継点としてKRASが存在することが知られており、KRASに伝わったシグナルはいくつかのタンパク質を経由して核内まで届けられます。

核内まで刺激が伝達すると、増殖・活性化が促進され、がん細胞の増殖に繋がります。

ただし、因子であるEGFが存在しない場合、刺激が核に伝達しないため、がん細胞は増殖しません。

元々、KRAS遺伝子に変異のある患者さんではがん細胞の増殖速度や転移が促進されており、更には薬剤が効きにくいことから予後不良とされていました。

木元 貴祥

さらにKRASは変異しても特徴的な構造を有さないため、薬剤開発は困難もしくは不可能とまで言われていて、多くの新薬開発が失敗してきています。

そんな中、ついにKRASを阻害する薬剤として登場したのがルマケラスです！！

ルマケラス（ソトラシブ）の作用機序

ルマケラスはKRAS G12C変異に対する初の阻害薬です。変異したKRASの働きが抑制されることで、がん細胞の増殖抑制効果が得られると期待されています。

肺がんのエビデンス紹介：CodeBreaK 100試験

根拠となったのは国際共同で実施された第Ⅱ相試験（CodeBreaK 100試験）です。⁴⁾

本試験はKRAS G12C変異を有する既治療（3治療以下）の局所進行または転移のある非小細胞肺がん患者さんを対象に、ルマケラス1日1回投与の有効性と安全性を検討した試験で、主要評価項目は「奏効率」とされました。

結果は以下の通りで、主要評価項目は達成されています。

• 奏効率：37.1%（95%CI:28.6-46.2%）
• 奏効期間中央値：11.1か月
• 無増悪生存期間中央値：6.8か月
• 全生存期間中央値：12.5か月

木元 貴祥

二次・三次治療を対象とした試験としては良好な結果ですね！

大腸がんの臨床試験（CodeBreaK 300 試験）は割愛しますが、二次治療以降においてベクティビクス（パニツムマブ）との併用で良好な成績が報告されていました。³⁾

用法・用量

通常、成人にはソトラシブとして1回960mgを1日1回経口投与します。

患者の状態により適宜減量

副作用

5%以上の認められる副作用としてｈ、下痢（27.9％）、悪心（16.3％）、嘔吐、腹痛、疲労（11.1％）などが報告されています。

重大な副作用としては、

• 肝機能障害：ALT増加（16.3％）、AST増加（16.3％）
• 間質性肺疾患：肺臓炎（1.1％）

が挙げられていますので、特に注意が必要です。

収載時の薬価

収載時（2022年4月20日）の薬価は以下の通りです。

• ルマケラス錠120mg：4,204.30円

算定根拠については以下をご参考ください。

まとめ・あとがき

開発不可能とまで言われてKRAS阻害薬。他の固形がんでも良好な成績⁵⁾が報告されていますので、今後の適応拡大等も期待したいですね！

まずは二次・三次化学療法として使用が見込まれますが、今後は初回化学療法からも期待したいと思います！

以上、今回は非小細胞肺がん・大腸がんとKRAS変異、そしてルマケラスの作用機序・エビデンスについて解説しました♪

 

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