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2024年8月2日、厚労省の薬事審議会・医薬品第二部会にて、「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がん」を対象疾患とするフリュザクラカプセル（フルキンチニブ）の承認が了承されました！
武田薬品工業｜申請のニュースリリース
現時点では未承認のためご注意ください。
基本情報
| 製品名 | フリュザクラカプセル1mg/5mg |
| 一般名 | フルキンチニブ |
| 製品名の由来 | |
| 製造販売 | 武田薬品工業（株） |
| 効能・効果 | 治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がん？ |
| 用法・用量 | 通常、成人にはフルキンチニブとして1日1回5mgを 3週間連日経口投与し、その後1週間休薬する。 これを1サイクルとして投与を繰り返す。 なお、患者の状態により適宜減量する。 |
| 収載時の薬価 | |
| 発売日 |
フリュザクラは、VEGFR-1/2/3を選択的に阻害する経口薬です。
大腸がんでは、VEGFR 1/2/3やPDGFR、FGFR、KITなどの受容体を幅広く阻害するマルチキナーゼ阻害薬のスチバーガ錠（レゴラフェニブ）が既に使用されていますが、フリュザクラはVEGFRのみを選択的に阻害します。
今回は、大腸がんを中心にがんの血管新生、そしてフリュザクラ（フルキンチニブ）の作用機序やエビデンスについて解説します。
大腸がんと治療
早期に発見された場合は手術によってがんを取り除くことができ、場合によっては術後の抗がん剤治療（術後補助化学療法）が行われます。
一方、発見時に他の臓器に転移（StagrⅣ）があったり、再発している場合、手術はできないため、抗がん剤（化学療法）による治療が基本です。
大腸がんの一次化学療法では抗がん剤（2〜3種）＋分子標的薬（ベバシズマブなど）を用いた以下のいずれかの治療法が行われます。
- FOLFOX＋アバスチン/ベクティビクス/アービタックス
- FOLFIRI＋アバスチン/ベクティビクス/アービタックス
- FOLFOXIRI＋アバスチン
- CAPOX＋アバスチン
- SOX＋アバスチン
- IRIS＋アバスチン
参考：使用薬剤
- FOLFOX：エルプラット（オキサリプラチン）＋5-FU＋アイソボリン（レボホリナート）
- FOLFIRI：カンプト（イリノテカン）＋5-FU＋アイソボリン（レボホリナート）
- FOLFOXIRI：エルプラット（オキサリプラチン）＋カンプト（イリノテカン）＋5-FU＋アイソボリン（レボホリナート）
- CAPOX：ゼローダ（カペシタビン）＋エルプラット（オキサリプラチン）
- SOX：ティーエスワン（S-1）＋エルプラット（オキサリプラチン）
- IRIS：ティーエスワン（S-1）＋カンプト（イリノテカン）
アバスチン（ベバシズマブ）の詳細については以下の記事をご参考くださいませ。
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アバスチン（ベバシズマブ）の作用機序とバイオシミラー【大腸がん】
続きを見る
なお、MSI-highが確認された場合、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）が初回から単剤で使用可能です。MSI-highとキイトルーダについては以下で解説しています♪
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キイトルーダ（ペムブロリズマブ）の作用機序【消化器がん/MSI-High固形がん】
続きを見る
一次化学療法に抵抗・不応の場合には二次化学療法として、サイラムザ（一般名：ラムシルマブ）やザルトラップ（一般名：アフリベルセプトベータ）を用いた治療等が行われます。
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サイラムザ（ラムシルマブ）の作用機序【胃/大腸/肝細胞/肺がん】
続きを見る
その他の二次化学療法および三次化学療法以降の治療としては、
- ロンサーフ配合錠（トリフルリジン/チピラシル）±アバスチン
- スチバーガ（レゴラフェニブ）
- BRAF遺伝子変異陽性（5%前後）：ビラフトビ（エンコラフェニブ）＋メクトビ（ビニメチニブ）＋アービタックス（セツキシマブ）
- HER2陽性（2～3%）：フェスゴ配合皮下注（ペルツズマブ/トラスツズマブ）
などの選択肢があります。
今回ご紹介するフリュザクラは、エルプラット（オキサリプラチン）、カンプト（イリノテカン）、5-FU、抗VEFR療法（アバスチン、サイラムザ、ザルトラップ）、抗EGFR療法（RAS野生型の場合）による治療歴があり、かつ、ロンサーフ配合錠またはスチバーガが不応の場合に効果が期待されています。
それではここからフリュザクラが関与するがんと血管新生について解説します。
がんと血管新生
がん全般的に言えることですが、がん細胞が大きくなるためには多くの栄養素や酸素が必要となります。
そこでがん細胞は、自分のところに血管を無理やり作らせようとし、それに関与する因子として、がん細胞はVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-Dといった「血管増殖因子」を放出することが知られています。
この因子が、血管の受容体（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）に結合すると、がん細胞に対して異常な血管が作られ（これを“血管新生”といいます）、この血管を通じてがん細胞は大量の栄養と酸素を得ることができます。
フリュザクラ（フルキンチニブ）の作用機序
フリュザクラは、血管増殖因子が結合する受容体のVEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3を選択的に阻害する経口薬です。
血管新生が阻害される結果、栄養供給を妨げることなどにより腫瘍の増殖を抑制するといった作用機序を有しています。
参考までに、現在までに承認されている抗VEGF療法は以下をターゲットとしています。
- アバスチン（ベバシズマブ）：VEGF-Aを阻害する抗体薬
- サイラムザ（ラムシルマブ）：VEGFR-2を阻害する抗体薬
- ザルトラップ（アフリベルセプトベータ）：VEGF-A、VEGF-B、PIGFを阻害する抗体薬
エビデンス紹介：FRESCO-2試験
根拠となったのは以下の第Ⅲ相臨床試験です。いずれも大腸がんの三次治療以降を対象に、プラセボとフリュザクラを比較しました。
元々、中国で実施されたFRESCO試験を元に、フリュザクラが中国で承認されました。しかしながら、単一国の試験かつ、サイラムザ、ロンサーフ配合錠、スチバーガなどが承認されていない状況で実施された試験でした。
そこで、世界14か国で改めて検証されたのがFRESCO-2試験です。今回は代表として、日本人も含まれるFRESCO-2試験をご紹介します。
FRESCO-2試験は、エルプラット（オキサリプラチン）、カンプト（イリノテカン）、5-FU、抗VEFR療法（アバスチン、サイラムザ、ザルトラップ）、抗EGFR療法（RAS野生型の場合）による治療歴があり、かつ、ロンサーフ配合錠またはスチバーガが不応の進行・再発の大腸がん患者さんを対象に、プラセボとフリュザクラを比較した国際共同第Ⅲ相試験です。
主要評価項目は全生存期間（OS）とされ、結果は以下の通りでした。
| プラセボ群 | フリュザクラ群 | |
| 全生存期間中央値 | 4.8か月 | 7.4か月 |
| HR=0.66（95％CI:0.55～0.80） p＜0.0001 |
||
| 無増悪生存期間中央値 | 1.8か月 | 3.7か月 |
| HR=0.32（95％CI:0.27～0.39） p＜0.0001 |
||
| 奏効率 | 0% | 2% |
フリュザクラ群で生存期間の有意な延長が認められていますね！
副作用
正式承認後に更新予定です。
前述の臨床試験では、高血圧、無力症、手足症候群、蛋白尿などが報告されていました。
用法・用量
通常、成人にはフルキンチニブとして1日1回5mgを3週間連日経口投与し、その後1週間休薬します。これを1サイクルとして投与を繰り返します。
収載時の薬価
現時点では未承認かつ薬価未収載です。
まとめ・あとがき
フリュザクラはこんな薬
- VEGFR-1/2/3を選択的に阻害する経口薬
- 全ての標準治療に抵抗性を有する大腸がんに対して効果が期待
- 1日1回経口投与（3週投与1週休薬）
- 高血圧、蛋白尿などに注意が必要
大腸がんに使用する薬剤は多数あるため、生存期間は年々延長しているものの、スチバーガやロンサーフ以降の治療選択肢は限られていました。
フリュザクラは、既存の大腸がん治療薬とは異なる作用機序（選択的VEGFR-1/2/3阻害薬）を有しているため、新たな治療選択肢として期待できるのではないでしょうか。
以上、今回は大腸がんを中心にがんの血管新生、そしてフリュザクラ（フルキンチニブ）の作用機序やエビデンスについて解説しました。
引用論文・資料等
- FRESCO試験：JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.
- FRESCO-2試験：Lancet. 2023 Jul 1;402(10395):41-53.
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