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2024年12月2日、厚労省の薬事審議会医薬品第一部会にて、「潰瘍性大腸炎」を対象疾患とするゼポジア（オザニモド）の承認が了承されました！
ブリストル・マイヤーズ スクイブ｜申請のニュースリリース
基本情報
| 製品名 | ゼポジアカプセル0.92mg、同カプセルスターターパック |
| 一般名 | オザニモド塩酸塩 |
| 製品名の由来 | |
| 製造販売 | ブリストル・マイヤーズ スクイブ（株） |
| 効能・効果 | 中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療（既存治療で効果不十分な場合に限る） |
| 用法・用量 | 通常、成人にはオザニモドとして1～4日目は0.23mg、 5～7日目は0.46mg、8日目以降は0.92mgを1日1回経口投与する。 |
| 収載時の薬価 | |
| 発売日 |
S1P受容体調節薬は、既に多発性硬化症に対してメーゼント錠（一般名：シポニモド）が使用されています。
中等症から重症の潰瘍性大腸炎に対して使用できる経口薬ですので、ジセレカ（フィルゴチニブ）やリンヴォック（ウパダシチニブ）などのJAK阻害薬と同様の位置付けになると予想されますね。
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JAK阻害薬の一覧表（経口7製品）と作用機序のまとめ
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今回は潰瘍性大腸炎とゼポジア（オザニモド）の作用機序、根拠となったエビデンスについてご紹介します。
潰瘍性大腸炎とは
潰瘍性大腸炎は炎症性腸疾患（炎症を伴う腸疾患）の1つであり、大腸の粘膜に炎症が起き、ただれたり、潰瘍が発生する疾患です。
好発年齢は10歳代後半～30代前半で、比較的若年者にみられます。
主な自覚症状としては、粘血便、下痢、腹痛などの症状が持続的かつ反復的にみられ、症状が悪化すると体重減少や発熱など、全身の症状が起こることもあるようです。
特に初期症状としては粘血便が多いとされています。
潰瘍性大腸炎の多くは、寛解（症状が落ち着いている状態）と再燃（症状が悪化している状態）を繰り返します。
長い経過のなかでは、徐々に病気が進行し、重大な合併症を引き起こすこともあり、さらに、長期間罹患していると、大腸がんの発現率も高くなると言われています！！
潰瘍性大腸炎の原因
明確な原因は未だ不明とされていますが、
- 免疫異常等の遺伝因子
- 食習慣等の環境因子
- ストレス等の心理学的因子
が複雑に関与して発症すると考えられています。
何らかの自己免疫異常によって、免疫細胞（リンパ球など）が自分自身の大腸粘膜を「異物」としてみなして攻撃してしまうことで大腸粘膜に炎症が引き起こされます。
リンパ球（T細胞やNK細胞など）は通常、リンパ節・リンパ管内に存在していて、適宜血中や組織に移動することで体内の免疫を維持しています。
リンパ節から血中・組織に移動する際には、リンパ球に発現している「S1P受容体」にS1P（スフィンゴシン1-リン酸）が結合することで、リンパ球は血中や組織に移動することができます。
潰瘍性大腸炎の治療
潰瘍性大腸炎は、その病状により、「軽症」「中等症」「重症」に分類されています。
潰瘍性大腸炎は原因が不明なため、腸管の炎症が活動な状態（活動期）を抑えて症状を鎮め、寛解の状態（寛解期）を維持することが治療の主な目標です。
治療は薬物療法が主体となりますが、薬物療法が有効でない場合や腸閉塞、穿孔などの合併症では外科治療や血球成分除去療法などが行われることもあります。
潰瘍性大腸炎の薬物療法は、活動期の炎症を抑えて落ち着かせ寛解に持ち込む「寛解導入療法」と、寛解を長期に維持して再燃を防ぐ「寛解維持療法」の2つに分けられます。
初期に行う主な薬物療法は、以下の薬剤があり、重症度によって適宜併用して用います。1-2)
- 5-アミノサリチル酸製剤（5-ASA製剤）：メサラジン、サラゾスルファピリジン
⇒寛解導入療法・寛解維持療法共に使用可能 - 副腎皮質ホルモン：ブレドニゾロン、ブデソニド
⇒寛解導入療法に使用可能 - 免疫調整薬：アザチオプリン、6-メルカプトプリン
⇒寛解維持療法に使用可能
最近では5-ASA製剤の治療歴がある中等症の潰瘍性大腸炎の寛解導入療法にカログラ（カロテグラスト）が使用できるようになりました。
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カログラ（カロテグラスト）の作用機序【潰瘍性大腸炎】
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2023年には、軽症～中等症に使用するブデソニドの経口DDS製剤のコレチメント錠も登場しました！軽症から使用できるため、カログラより先行して使用です。
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コレチメント（ブデソニド）の作用機序：レクタブルとの違い【潰瘍性大腸炎】
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また、上記の標準治療薬剤を使用しても症状が改善しない場合、「難治」とされ、以下のような生物学的製剤（抗TNFα抗体製剤）や経口JAK阻害薬の使用が検討されます。
- レミケード点滴静注（一般名：インフリキシマブ）
- ヒュミラ皮下注（一般名：アダリムマブ）
- シンポニー皮下注（一般名：ゴリムマブ）
- エンタイビオ点滴静注（一般名：ベドリズマブ）
- ステラーラ（一般名：ウステキヌマブ）
- オンボー（一般名：ミリキズマブ）
- 経口JAK阻害薬：ジセレカ（フィルゴチニブ）やリンヴォック（ウパダシチニブ）
今回ご紹介するゼポジアは、経口JAK阻害薬と同様に難治性で中等症から重症の潰瘍性大腸炎に対して使用が見込まれます。
ゼポジア（オザニモド）の作用機序：S1P受容体調整
ゼポジアはリンパ球に発現しているS1P受容体に結合するS1P受容体調節薬です。
ゼポジアがリンパ球のS1P受容体に結合することで、S1P受容体をリンパ球内に内在化させます。そのため、リンパ球はS1Pと結合することができなくなり、血管内および組織への輸送が抑制されると考えられています。
なお、S1P受容体には、S1P受容体1、2、3、4、5がありますが、ゼポジアは特にS1P受容体1と5に高親和性で結合すると考えられています。
エビデンス紹介：True North試験
根拠となった臨床試験（True North試験）をご紹介します。3)
本試験は5-ASA製剤、副腎皮質ホルモン、免疫調節薬、または生物学的製剤のいずれかに対する不十分な反応または不耐性の中等症～重症の活動性潰瘍性大腸炎患者さんを対象に、プラセボとゼポジアを比較した国際共同第Ⅲ相臨床試験です（日本人は含まれず）。
主要評価項目は「3項目（直腸出血/排便頻度/内視鏡）から成るMayoスコアによる評価で臨床的寛解が得られた患者の割合」とされ、結果は以下の通りでした。
| プラセボ群 | ゼポジア群 | |
| 臨床的寛解率 | 6.0% | 18.4% |
| P＜0.001 | ||
その後、日本でも同様の臨床試験（J-True North試験）が実施され、主要評価項目が達成されています。4)
副作用
後日更新予定です。
臨床試験では、肝臓検査値上昇などが主な副作用として報告されていました。
また、免疫系に作用することから、海外では感染症などの注意喚起が行われています。
用法・用量
通常、成人にはオザニモドとして1～4日目は0.23mg、5～7日目は0.46mg、8日目以降は0.92mgを1日1回経口投与します。
投与量が途中で変更になりますので、初回開始時には「スターターパック」を使用し、8日目以降には0.92mgカプセルを服用する感じですね。
収載時の薬価
現時点では未承認かつ薬価未収載です。
まとめ・あとがき
ゼポジアはこんな薬
- 潰瘍性大腸炎では初のS1P受容体調節薬
- リンパ球のS1P受容体を内在化することで、リンパ節から血中・組織への移動を抑制する
- 1日1回経口投与
- 感染症には注意が必要
近年、潰瘍性大腸炎の領域は生物学的製剤（例：オンボー）や経口治療薬（JAK阻害薬やカログラ）などの開発が活発です。
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オンボー（ミリキズマブ）の作用機序【潰瘍性大腸炎】
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これまで治療選択肢が少なかったことから、選択肢が増えることは朗報ではないでしょうか。
以上、今回は潰瘍性大腸炎とゼポジア（オザニモド）の作用機序、根拠となったエビデンスについてご紹介しました。
引用文献・資料等
- 潰瘍性大腸炎・クローン病診断基準・治療指針 令和5年度 改訂版
- 日本消化器病学会ガイドライン：炎症性腸疾患(IBD)
- True North試験：N Engl J Med 2021;385:1280-1291
- J-True North試験：19th Congress of ECCO #P687
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