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2020年3月25日、「MET遺伝子陽性の非小細胞肺がん」を対象疾患とするテプミトコ（テポチニブ）が承認されました！
メルクバイオファーマ｜ニュースリリース
基本情報
| 製品名 | テプミトコ錠250mg |
| 一般名 | テポチニブ塩酸塩水和物 |
| 製品名の由来 | Tepotinib が、受容体型チロシンキナーゼであるMET のリン酸化を阻害することを表現するためTEPMETKO とした。 |
| 製造販売 | メルクバイオファーマ（株） |
| 効能・効果 | MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん |
| 用法・用量 | 通常、成人にはテポチニブ塩酸塩水和物として1回500mgを1日1回食後に経口投与する。 なお、患者の状態により適宜減量する。 |
| 収載時の薬価 | 14,399.00円 |
国内初のc-MET阻害薬となりますね。
今回は非小細胞肺がんとMET遺伝子、そしてテプミトコ（テポチニブ）の作用機序についてご紹介します。
肺がんの分類について
肺がんは性質や薬の効き方によって“非小細胞肺がん”と“小細胞肺がん”に分類されています。
早期に発見できた場合、手術の適応になりますが、発見時に他の臓器に転移がある場合、化学療法（抗がん剤や分子標的薬）の治療が中心となります。
非小細胞肺がんの治療（切除不能・再発の場合）
非小細胞肺がんはその組織型によって以下の2種類に分類されています。
- 非扁平上皮がん
- 扁平上皮がん
非小細胞肺がん（非扁平上皮がん）の初回化学療法（一次化学療法）は、がんの遺伝子状況（ドライバー遺伝子変異など）によって対応するチロシンキナーゼ阻害薬を使用します。1)
| ドライバー遺伝子変異など | 初回化学療法例 |
| EGFR遺伝子変異陽性 |
|
| ALK融合遺伝子陽性 | |
| ROS1融合遺伝子陽性 | |
| BRAF遺伝子変異陽性 | |
| MET遺伝子変異陽性 |
|
| RET融合遺伝子陽性 | |
| 遺伝子変異/転座陰性 （または不明） |
|
上記のうち、最も頻度が高いのがEGFR遺伝子変異陽性で、約半数を占めています。
また、MET遺伝子エクソン14スキッピング変異が陽性のこともあり、今回ご紹介するテプミトコは同患者さんに対して使用されます。
割合としては非小細胞肺がんの約3%だそうです。
一方、非小細胞肺がんのうち、扁平上皮がんについては以下の記事をご確認ください。
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ポートラーザ（ネシツムマブ）の作用機序と副作用【肺がん】
続きを見る
MET遺伝子変異のがんの増殖メカニズム
がん細胞が増殖するメカニズムは様々な仕組みが存在していますが、がん細胞はしばしば「c-MET」と呼ばれるタンパク質（チロシンキナーゼ）を発現していることあります。
因子であるHGF（肝細胞増殖因子）が、がん細胞のc-METに結合すると、その刺激が細胞内を伝達（シグナル伝達）し、核内に刺激が届けられます。
核内まで刺激が伝達すると、増殖・活性化が促進され、がん細胞の増殖に繋がります。
ただし、因子であるHGFが存在しない場合、刺激が核に伝達しないため、がん細胞は増殖しません。
非小細胞肺がんの患者さんの一部ではMET遺伝子に変異のあることが知られていて、主に以下の2つの変異があります。2)
- METエクソン14（METex14）スキッピング変異
- MET遺伝子増幅
MET遺伝子変異陽性の場合、c-METはHGFが存在しないにも関わらず、恒常的にシグナル伝達が核へと伝達されています。
そのため、常にがん細胞は増殖が活性化されている状態です。
その他、肺がんで使用されるEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（例：タグリッソやイレッサ等）の耐性にもMET遺伝子が関与していると言われています。2)
テプミトコ（テポチニブ）の作用機序
テプミトコは、がん細胞の「エクソン14スキッピング変異」によるc-METを特異的に阻害する薬剤です！
がんの増殖に関与しているc-METを阻害することでシグナル伝達を阻害させ、がん細胞の増殖を抑制するといった作用機序ですね。
エビデンス紹介：VISION試験
根拠となった臨床試験の一つであるVISION試験をご紹介します。3-4)
本試験はMET遺伝子変異を有する非小細胞肺がん患者さんを対象（治療ラインは問わない）に、テプミトコ500mgの1日1回投与の有効性と安全性を検討する第Ⅱ相臨床試験です。
なお、MET遺伝子変異別に以下のコホートが実施されていますが、今回はコホートAをご紹介します。
- コホートA：METex14スキッピング変異
- コホートB：MET遺伝子増幅
コホートAの有効性評価対象99例（日本人患者15例を含む）において、主要評価項目の奏効率は46%という結果でした。
用法・用量
通常、成人には1回500mgを1日1回食後に経口投与します（患者さんの状態により適宜減量）。
副作用
5%以上認められる副作用として、無力症、疲労、悪心、下痢、上部腹痛、食欲減退、アミラーゼ増加、リパーゼ増加などが報告されています。
重大な副作用として、
- 間質性肺疾患（3.8%）
- 体液貯留（61.5%）
- 肝機能障害（13.1%）
- 腎機能障害（20.0%）
が挙げられていますので特に注意が必要です。
収載時の薬価
収載時（2020年5月20日）の薬価は以下の通りです。
- テプミトコ錠250mg：14,399.00円（1日薬価：28,798.00円）
算定根拠等については以下の記事をご確認ください。
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【新薬：薬価収載】18製品＋再生医療等製品（2020年5月20日）
続きを見る
まとめ・あとがき
テプミトコはこんな薬
- 国内初のc-MET阻害薬
- MET遺伝子変異の非小細胞肺がんに対して効果が期待されている
- 1日1回経口投与
非小細胞肺がんでは様々な遺伝子変異が発見され、それに応じた治療が行われています。
MET遺伝子もその一つとして見つかっていましたが、有効な治療法はありませんでした。
以上、今回は非小細胞肺がんとMET遺伝子、そしてテプミトコ（テポチニブ）の作用機序についてご紹介しました！
新規のMET阻害薬として、2020年にはタブレクタ（カプマチニブ）、2024年にはハイイータン（グマロンチニブ）も登場しました。
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ハイイータン（グマロンチニブ）の作用機序【MET陽性肺がん】
続きを見る
参考資料・論文等
- 日本肺癌学会｜肺癌診療ガイドライン2024年版
- Nat Rev Cancer. 2018 Jun;18(6):341-358.
- VISION試験：N Engl J Med 2020; 383:931-943
- テプミトコ錠｜添付文書
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