エンレスト（サクビトリルバルサルタン）の作用機序【心不全】

2024年2月9日、エンレスト（サクビトリルバルサルタン）の「慢性心不全」に対して、小児用量（1歳以上）を追加することが承認されました！

それに伴い、新たに「同粒状錠つぶじょうじょう小児用12.5mg」「同粒状錠小児用31.25mg」の剤形が2024年3月26日に承認されました。

ノバルティスファーマ｜ニュースリリース

製品名	エンレスト錠50mg/100mg/200mg エンレスト粒状錠小児用12.5mg/31.25mg
一般名	サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物
製品名の由来	Entrust（信頼できる薬剤）に由来
製薬会社	製造販売：ノバルティスファーマ（株） 共同プロモーション：大塚製薬（株）
効能・効果*	＜50mg・100mg・200mg＞ ●慢性心不全。ただし、標準的な治療を受けている患者に限る ＜100mg・200mg＞ ●高血圧症 〈粒状錠小児用12.5mg・31.25mg〉 ●慢性心不全
用法・用量	慢性心不全：1日2回経口投与 高血圧症：1日1回経口投与 （詳細は記事内参照）
収載時の薬価	50mg1錠：65.70円 100mg1錠：115.20円 200mg1錠：201.90円 粒状錠小児用12.5mg：21.40円 粒状錠小児用31.25mg：45.10円
発売日	2020年8月26日新発売（HP）

規格によって適応症が少し異なるので注意が必要です。

 

エンレストは2020年6月29日に「慢性心不全」を対象疾患として承認されていて、

• ネプリライシン阻害薬のサクビトリル
• ARBのバルサルタン

を1:1で単結晶構造内に有している薬剤です。

 

 

その後、2021年9月27日には「高血圧症」に対する適応拡大が承認されています。高血圧の疾患概要についてはARBのまとめ記事で解説していますので、併せてご参考ください。

【高血圧】ARB（アンジオテンシンⅡ受容体阻害薬）の作用機序と薬剤一覧の紹介

続きを見る

 

2024年には小児の慢性心不全の適応拡大が承認され、新たな粒状錠（つぶじょうじょう）の剤形も追加されました。これは、小児でも飲みやすい小さな粒状の錠剤がカプセル型容器に入った製剤です。

 

 

服用時にはカプセル型容器から取り出して、食べ物に混ぜて服用することも可能とのことです。

 

今回は代表疾患として心不全とエンレスト（サクビトリルバルサルタン）の作用機序を解説します。

 

心臓と血液循環

ご存知の通り、心臓は大きく4つの部位（右心房・右心室・左心房・左心室）に分かれていて、通常、成人の心臓は以下の図のような流れで血液が循環しています。

 

 

このように心臓は血液を肺や全身に送る際のポンプとしての役割を担っています。

 

心不全の症状と分類

心臓の器質的もしくは機能的な障害によって、心臓のポンプ機能が低下して十分な血液を送り出すことができなくなった状態を「心不全」と呼んでいます。

 

その結果、肺や全身の静脈に血が溜まり、うっ血による症状が主体となります。従って、心不全のことを「うっ血性心不全」と呼ぶこともあります。

用語解説：静脈に血が溜まることを「うっ血」と呼びます。

 

心不全は進行速度や緊急性に応じて以下に分類されますが、薬物治療が関係するには慢性心不全ですので、今回は慢性心不全を中心に解説します。

• 急性心不全：急激に進行し、治療に緊急性を要する
• 慢性心不全：無症状状態が長期間続き、徐々に進行する

 

このような心不全の原因のほとんどは心室（左心室and/or右心室）の異常です。

 

 

左心不全と症状

原因が左心室にあるものを左心不全と呼びます。

左心室から大動脈に血液を送りにくくなるため、大動脈血流量が低下し、

• 低血圧
• 冷汗
• 乏尿（尿量の低下）
• チアノーゼ

といった症状が現れます。

 

 

左心不全はそのまま放置しておくと、続いて右心不全が起こることもあると言われています（両心不全）。

 

右心不全と症状

原因が右心室にあるものを右心不全と呼びます。

右心室から肺動脈に血液を送りにくくなるため、肺動脈血流量が低下し、二酸化炭素と酸素の交換がうまくいかなくなります。

 

 

心不全の分類

多くの場合、左心不全（左心室機能障害）が関与していて、治療や評価も左心機能がどうかによって変わってきます。

従って、国内のガイドラインでは左室駆出率（LVEF）に応じた分類が行われています。¹⁾

 

 

分類	LVEF
LVEFの低下した心不全（HFrEF）	40%未満
LVEFの保たれた心不全（HFpEF）	50%以上
LVEFが軽度低下した心不全（HFmrEF）	40％以上 50%未満

 

多くの場合はHFrEF（LVEFの低下した心不全）とHFpEF（LVEFの保たれた心不全）ですね。

 

今回ご紹介するエンレストはPARADIGM-HF試験においてHFrEで臨床効果が認められていますが、HFpEFでは効果が認められていません（PARAGON-HF試験）。

 

 

心不全の治療

心不全の治療¹⁾は、

• HFrEF（LVEFの低下した心不全）
• HFpEF（LVEFの保たれた心不全）

で分かれていますが、基本は体液量を減らしたり、血圧を低下させたりすることで心臓への負荷を軽減させます。

 

HFrEFの場合、

• ACE阻害薬
• ARB
• β遮断薬
• ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）

が最も推奨されていて、単剤もしくは適宜併用した治療が行われます。

 

代表的なMRAについては以下の記事で解説していますのでご参考にしてみてください。

ミネブロ（エサキセレノン）の作用機序・特徴：セララとの違い【高血圧】

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また、HFrEF患者さんでは洞調律どうちょうりつでの安静時心拍数が70拍/分を超えると死亡や入院のリスクが高まることが知られています。⁵⁾

 

 

 

そのため、国内¹⁾・海外のガイドライン⁵⁾では、ACE阻害薬（またはARB）、MRAを行っても安静時心拍数が70～75拍/分を超えている場合、心拍数を低下するためにコラランが推奨されています。

コララン（イバブラジン）の作用機序・特徴【心不全】

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心拍数が正常（70拍/分未満）の場合にはACE阻害薬（またはARB）から、エンレスト（サクビトリルバルサルタン）への切り替えが推奨されていますね。

エンレストの添付文書では「本剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬から切り替えて投与すること。」との記載がありますので、基本的にはARBやACE阻害薬からの切り替えで使用できます。

 

 

最近では、β遮断薬、MRA、ARNI、SGLT2阻害薬の4つの薬剤は、早期に適切に導入することで、生命予後を伸ばし、心不全入院を減らすことが期待されています。そのため、今後の心不全治療の中心となる「素晴らしい4剤」という意味を込めて、「fantastic four」と言われていますね。

Rapid evidence-based sequencing of foundational drugs for heart failure and a reduced ejection fraction｜Eur J Heart Fail. 2021 Jun;23(6):882-894.

 

一方、HFpEFの場合、体液量を減少させる利尿薬が最も推奨されていますが、状態に応じてACE阻害薬、ARB、β遮断薬、MRAも使用可能です。

 

利尿薬としてはいずれの場合にもループ利尿薬がよく用いられますが、ループ利尿薬で効果不十分な場合にはバソプレシンV₂受容体拮抗薬も検討されます。

サムタス（トルバプタンリン酸エステルNa）の作用機序【心不全】

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エンレスト（サクビトリルバルサルタン）の構造・作用機序・特徴

エンレストは

• サクビトリル：ネプリライシン阻害薬
• バルサルタン：ARB

がモル比1:1で含まれる単結晶構造を有していて、ARNI（Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor）と呼ばれる新しいタイプの治療薬です。²⁾

読み方：ARNI＝「アーニィ」

 

 

生体内には利尿作用や血管拡張作用を有するホルモンとして「内因性ナトリウム利尿ペプチド（ANP、BNP、CNP）」が存在していますが、これはネプリライシンと呼ばれる酵素によって分解されてしまいます。

 

 

サクビトリルは体内で活性体（LBQ657）に変換され、ネプリライシンを阻害します。その結果、内因性ナトリウム利尿ペプチドの量が増加し、利尿作用や血管拡張作用によって体液量が減少して心負荷が軽減されると考えられます。

 

続いてバルサルタンについてです。

 

 

ARBの作用機序やレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）のメカニズムについては、一覧も掲載した記事がありますのでご参考ください。

【高血圧】ARB（アンジオテンシンⅡ受容体阻害薬）の作用機序と薬剤一覧の紹介

続きを見る

 

 

以上より、エンレストの作用機序をまとめると下図のようになります。

 

サクビトリルによるネプリライシン阻害作用と、バルサルタンによるAT₁受容体遮断作用によって、体液量と血圧が低下することで心負荷を軽減し、心不全による症状・進行を抑制できると考えられます。

 

エビデンス紹介：PARADIGM-HF試験

根拠となった臨床試験をご紹介します。

 

PARADIGM-HF試験は、HFrEF（LVEFの低下した心不全）の患者さんを対象に、推奨される治療に加えて、エンレスト（1日2回投与）群と、ACE阻害薬のエナラプリル（1日2回投与）群を直接比較する第Ⅲ相臨床試験です。³⁾

対象患者さんは試験治療開始前にエナラプリルの2週間投与、次いでエンレストの4～6週投与による慣らし期間を設け、副作用等がないことを確認していました。

 

主要評価項目は「心血管死亡または心不全による入院」の複合アウトカムとされ、結果は下表の通りです。

試験群	エンレスト群	エナラプリル群
主要評価項目 （複合アウトカム）	21.8%	26.5%
	HR=0.80（95％CI：0.73-0.87） P＜0.001
心血管死亡割合	13.3%	16.5%
	HR=0.80（95％CI：0.71-0.89） P＜0.001
心不全による入院割合	12.8%	15.6%
	HR=0.79（95％CI：0.71-0.89） P＜0.001

 

このようにHFrEFにおいては、ACE阻害薬のエナラプリル（製品名：レニベース）と比較してエンレストで有意に死亡率や入院割合の低下が認められています。

 

HFpEFには使用できる？：PARAGON-HF試験より

一方、HFpEF（LVEFの保たれた心不全）では、日本を含む国際共同のPARAGON-HF試験が行われていましたが、有意差を示すことができず、結果はネガティブでした。⁴⁾

 

エンレストの効能・効果は「慢性心不全。ただし、標準的な治療を受けている患者に限る」となっていますが、HFpEF（LVEFの保たれた心不全）には有効性が示されていないとの判断がなされています。

 

以下は審査報告書の抜粋です。⁶⁾

 

上記の審議の結果、添付文書には以下の注意事項が記載され、臨床成績の項にはHFrEFに関する結果しか掲載されていませんので注意が必要ですね。

効能又は効果に関連する注意

• 本剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬から切り替えて投与すること。
• 「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療、左室駆出率、収縮期血圧等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。

 

 

副作用

0.3%以上に認められる副作用として、浮動性めまい、 起立性低血圧、咳嗽が報告されています。

 

重大な副作用としては、

• 血管浮腫（0.2%）
• 腎機能障害（2.9%）、腎不全（0.8%）
• 低血圧（10.4%）
• 高カリウム血症（4.7%）
• ショック（0.1%未満）、失神（0.2%）、意識消失（0.1%未満）
• 無顆粒球症 、白血球減少 、血小板減少 （いずれも頻度不明）
• 間質性肺炎（0.1%未満）
• 低血糖（頻度不明）
• 横紋筋融解症（頻度不明）
• 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
• 天疱瘡、類天疱瘡（いずれも頻度不明）
• 肝炎（頻度不明）

が挙げられていますので特に注意が必要です。

 

ネプリライシンはアルツハイマー型認知症に関与しているアミロイドβ（Aβ）の分解にも関与しています。

 

 

本薬のサルを用いたアミロイド β の代謝に関する反復投与毒性試験では CSF 中アミロイド β 濃度の増加が認められたものの、脳中アミロイド β 濃度に変化は認められず（「5.1.7.1 アミロイド β 代謝に関する試験」の項参照）、サルを用いた反復投与毒性試験において臨床最大用量（本薬 200 mg BID）投与時の LBQ の曝露量（AUC0-12h）の 1.9～2.2 倍に相当する用量で脳内のアミロイド β 沈着及びアミロイド斑の形成は認められなかった。

 

海外ではエンレストを投与した心不全患者において、投与3年後の認知機能や PETでの脳内アミロイド沈着が評価される臨床試験（PERSPECTIVE試験：NCT02884206）が実施され、Aβの蓄積は認められなかったと報告されました。⁷⁾

 

本試験には日本人は含まれていませんが、恐らく問題ないでしょう！安心です。

 

用法・用量

＜慢性心不全＞

通常、成人にはサクビトリルバルサルタンナトリウムとして1回50mgを開始用量として1日2回経口投与します。

忍容性が認められる場合は、2～4週間の間隔で段階的に1回200mgまで増量します。

1回投与量は50mg、100mg又は200mgとし、いずれの投与量においても1日2回経口投与です。

 

通常、1歳以上の小児には、サクビトリルバルサルタンとして下表の通り体重に応じた開始用量を1日2回経口投与します。

忍容性が認められる場合は、2～4週間の間隔で段階的に目標用量まで増量します。

体重	開始用量	第1漸増用量	第2漸増用量	目標用量
40 kg 未満	0.8 mg/kg	1.6 mg/kg	2.3 mg/kg	3.1 mg/kg
40 kg 以上50 kg 未満	0.8 mg/kg	50 mg	100 mg	150 mg
50 kg 以上	50 mg	100 mg	150 mg	200 mg

 

＜高血圧症＞

通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回200mgを1日1回経口投与します。なお、年齢、症状により適宜増減しますが、最大投与量は1回400mgを1日1回とします。

 

 

粒状錠の注意点

錠剤と粒状錠はいずれも小児に対して投与可能ですが、粒状錠はこれまでにない剤形のため、以下の注意が必要です。

 

 

メーカーから「エンレスト粒状錠小児用を服用されるお子さまとそのご家族へ」という資材が用意されていますので、ご活用ください。

 

懸濁液の調製

小児で、錠剤や粒状錠が服用できない場合、錠剤を用いて懸濁液とすることも可能です。

具体的な調製方法については、インタビューフォームに掲載されていますので、ご確認くださいませ。

 

収載時の薬価

収載時（2020年8月26日）の薬価は以下の通りです。

 

• エンレスト錠50mg：65.70円
• エンレスト錠100mg：115.20円
• エンレスト錠200mg：201.90円（1日薬価：403.80円）

 

算定根拠については以下の記事で解説しています。

【新薬：薬価収載】13製品（2020年8月26日）

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粒状錠の収載時（2024年5月22日）の薬価は以下の通りです。

• エンレスト粒状錠小児用12.5mg：21.40円
• エンレスト粒状錠小児用31.25mg：45.10円

 

算定根拠については、以下をご参考ください。

【新薬：薬価収載】18製品（2024年5月22日）

続きを見る

 

まとめ・あとがき

 

 

基本的にはHFrEFでACE阻害薬（or ARB）、β遮断薬、MRAが既に投与されている場合の切り替えとして使用されていくと思います。

HFpEFには現時点では推奨できないことにも注意が必要ですね！

 

近年、慢性心不全領域は治療薬の開発が活発ですので、今後も色々期待できると思います♪

ベリキューボ（ベルイシグアト）の作用機序【心不全】

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以上、今回は心不全（特に慢性心不全）とエンレスト（サクビトリルバルサルタン）の作用機序・特徴、そしてエビデンスについてご紹介しました！