2024年2月9日、デュピクセント（デュピルマブ）の効能・効果に「既存治療で効果不十分な特発性の慢性蕁麻疹」を追加することが承認されました！
サノフィ｜ニュースリリース
基本情報
| 製品名 | デュピクセント皮下注300mgペン、同200mg/300mgシリンジ |
| 一般名 | デュピルマブ（遺伝子組換え） |
| 製品名の由来 | 特になし |
| 製造販売 | サノフィ（株） |
| 効能・効果 | ○既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎、結節性痒疹 ○気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る） ○鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（既存治療で効果不十分な患者に限る） ○既存治療で効果不十分な特発性の慢性蕁麻疹 |
| 用法・用量 | 記事内参照 |
デュピクセントは、
- 2018年1月19日に「アトピー性皮膚炎」を効能・効果として承認
- 2019年3月26日に「気管支喘息」の適応拡大
- 2020年3月25日に「鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎」の適応拡大
- 2023年6月26日に「結節性痒疹」の適応拡大
- 2023年9月25日にアトピー性皮膚炎の小児用量（生後6か月以上）の適応拡大および200mgシリンジの剤形追加
を取得している薬剤で、今後も様々な疾患に対して適応拡大が期待されています。
また、2020年9月にはオートインジェクター製剤（デュピクセント皮下注ペン）も承認されましたので、在宅自己注射時の利便性向上も期待できそうですね。（同年11月発売）
今回はアトピー性皮膚炎と気管支喘息を中心に、デュピクセント（デュピルマブ）の作用機序についてご紹介します。
目次（クリック可）
アトピー性皮膚炎とは
アトピー性皮膚炎とは、もともとアレルギーを起こしやすい体質の人や、皮膚のバリア機能が弱い人に多く見られる皮膚の炎症を伴う疾患です。
主な症状は「湿疹」と「かゆみ」で、良くなったり悪くなったりを繰り返し、なかなか治らなく、慢性的であるのとが特徴です。
具体的には、赤みがある、じゅくじゅくして引っかくと液体が出てくる、ささくれだって皮がむける、長引くとごわごわ硬くなって盛り上がる、などがあります。
部位としては、おでこ、目のまわり、口のまわり、耳のまわり、首、わき、手足の関節の内側などに出やすいとされており、左右対称に発現することもあります。
アトピー性皮膚炎の治療
アトピー性皮膚炎は、皮膚症状の状態によって、軽微、軽症、中等症、重症の4段階に分けられており、それぞれによって治療法が異なります。
治療の基本は以下の3つがありますが、最も中心となるのは薬物療法です。1)
- 薬物療法：ステロイド外用薬を中心とした治療
- スキンケア：日頃から皮膚を清潔に保ち、保湿状態を保つ
- 原因・悪化因子の除去：炎症の原因となる物質・因子を取り除く
ステロイド外用薬は「最強」「とても強い」「強い」「弱め（ミディアム）」「弱い」という5段階がありますが、アトピー性皮膚炎の重症度に応じて、それぞれ使い分けられています。
その他には、かゆみを抑えるために、抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬を内服したりもします。
このような治療を行っても改善が認められないこともしばしばあり、ステロイド薬の内服や免疫抑制薬（シクロスポリン）の内服が行われることもあります。
しかしながら、シクロスポリンには腎臓への悪影響などが懸念されており、長期間使用するのが難しいといった問題点も指摘されていました。
最近では新規JAK阻害薬による外用薬コレクチム軟膏（デルゴシチニブ）も使用可能となりました。
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コレクチム軟膏（デルゴシチニブ）の作用機序【アトピー性皮膚炎】
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今回ご紹介するデュピクセントは、ステロイド外用薬等で改善が認められなかった（効果不十分な）アトピー性皮膚炎に使用できる薬剤です！
気管支喘息とは
気管支喘息は、呼吸をするときの空気の通り道が、アレルギーなど炎症によって敏感になり、けいれんを起こして狭くなることで起こります。
発作時の症状としては、「ゼーゼー、ヒューヒュー」といった喘鳴（読み方：ぜんめい）や、激しい咳が出る、呼吸が苦しくなるといった症状が発現します。
日本では、子供の5～7%、大人の3～5%が喘息であると言われております。
子供の喘息は男子に比較的多く、アレルギーが原因であることがほとんどとされていますが、成長するに従って発作が消失することもあります。
主な原因としては、ダニ、ハウスダスト、ペット 花粉、といったアレルギー物質のほか、たばこ、過労、ストレス、感染症から誘発されることもあります。
気管支喘息の治療
気管支喘息は炎症によって引き起こされているため、抗炎症作用のある「ステロイドの吸入」による治療が基本です。2)
その他に、発作の予防として、以下の薬剤を適宜併用して用います。
- ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA：Leukotriene receptor antagonist）
- 長時間作用性β2刺激薬（LABA：Long Acting β2 Agonist）
- 長時間作用性抗コリン薬（LAMA：Long-Actng anti-Muscarinic Agent）
最近では、吸入ステロイドとLABAを配合した合剤（例：レルベアエリプタ）等も登場してきています。
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アテキュラ吸入用カプセル（LABA/ICS）の作用機序【気管支喘息】
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重症喘息
上記のような治療を行っても、喘息がコントロールできない場合もあり、これを「重症喘息」と呼んでいます。
喘息の全患者のうち、重症喘息は約10%と推定されています。
喘息の諸症状は、肥満細胞や好酸球が活性化されて発現すると考えられていますが、重症喘息では、特に「好酸球」の活性化が関与していることが知られています。
今回ご紹介するデュピクセントは、薬物治療で改善が認められなかった（効果不十分な）中等度～重度の気管支喘息に使用できる薬剤です！
その他、LAMA/LABA/ICSの3剤を配合したエナジア吸入用カプセルも治療選択肢になります。
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エナジア吸入用カプセル（LAMA/LABA/ICS）の作用機序【気管支喘息】
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慢性副鼻腔炎と治療
以下のような様々な原因によって副鼻腔や鼻道が詰まってしまって炎症を引き起こす疾患です。
- アレルギー要因
- ウイルス感染後の細菌・真菌感染
- 気圧変化
- 外傷
また、副鼻腔炎が慢性化すると、副鼻腔の粘膜にポリープのようなもの（鼻茸もしくは鼻ポリープと呼ぶ）が生じてしまいます。
小さい場合にはほとんど無症状ですが、鼻茸が大きくなると鼻がさらに詰まってしまい、鼻閉・膿の貯留を呈すようになります。
慢性副鼻腔炎はいくつかの分類がありますが、特に鼻茸が特徴的なものは「好酸球性副鼻腔炎」です。
主な薬物療法としては以下があり、原因に応じて使用します。
- 抗生物質
- 抗ヒスタミン薬
- 抗ロイコトリエン薬
- ステロイドの内服薬
- ステロイドの点鼻薬
今回ご紹介するデュピクセントは、薬物治療や手術で改善が認められなかった（効果不十分な）重度の好酸球性副鼻腔炎（鼻茸を伴う）に使用できるようになりました！
炎症の原因：Th2細胞によるアレルギー
アトピー性皮膚炎・気管支喘息・好酸球性副鼻腔炎ではIL-4やIL-13と呼ばれるサイトカインを産生するTh2細胞（ヘルパーT細胞の一種）が関与していることが知られています。
これらIL-4やIL-13が受容体に結合することで炎症反応が誘発され、アトピー性皮膚炎や気管支喘息の症状が発現すると考えられています。
IL-4の結合する受容体は、「IL-4受容体α（IL-4Rα）」と「共通γ鎖（γc）」から構成されています。
一方、IL-13の結合する受容体は、「IL-4受容体α（IL-4Rα）」と「IL-13受容体α（IL-13Rα）」から構成されています。
このように、IL-4とIL-13の結合する受容体は、共に「IL-4受容体α（IL-4Rα）」を有しているといった特徴があります。
デュピクセント（デュピルマブ）の作用機序
デュピクセントは、Th2細胞が産生する「IL-4」と「IL-13」の結合する受容体の「IL-4受容体α（IL-4Rα）」を特異的に阻害する完全ヒト化モノクローナル抗体薬です！
IL-4RαはIL-4とIL-13が結合する共通の受容体のため、デュピクセントはIL-4とIL-13の受容体への結合を共に阻害することが可能となります！
アトピー性皮膚炎のエビデンス紹介（CHRONOS試験）
アトピー性皮膚炎の根拠となった臨床試験の一つであるCHRONOS試験をご紹介します。3)
本試験はストロングクラス以上のステロイド外用薬で効果不十分な中等症から重症アトピー性皮膚炎の患者さんを対象に、デュピクセントを1週間毎に投与する群、デュピクセントを2週間毎に投与する群、プラセボ群、を直接比較する第Ⅲ相臨床試験です。
全ての群はストロングクラスのステロイド外用薬を併用して、52週間治療を行います。
主要評価項目は「16週時点のEASI-75達成率」と「16週時点のIGA≦1達成率」で、結果は以下の通りでした。
| 試験名 | CHRONOS試験 | ||
| 試験群 | デュピクセント 1週間毎 |
デュピクセント 2週間毎 |
プラセボ |
| 16週時点の EASI-75達成率* |
64% | 69% | 23% |
| p<0.0001 | |||
| 16週時点の IGA≦1達成率† |
39% | 39% | 12% |
| p<0.0001 | |||
*EASIスコアがベースラインから75%以上改善した患者さんの割合
†IGAスコアが0又は1かつベースラインから2点以上減少を達成した患者さんの割合
このようにデュピクセントはプラセボと比較して有意にEASI-75達成率やIGA≦1達成率が高いことが示されています。
気管支喘息のエビデンス紹介（LIBERTY ASTHMA QUEST試験）
気管支喘息の根拠となった臨床試験の一つであるCHRONOS試験をご紹介します。4)
本試験はコントロール不良の中等症～重症の気管支喘息患者さんを対象に、デュピクセントもしくはプラセボの2週間毎投与を直接比較する第Ⅲ相臨床試験です。
デュピクセント群の投与スケジュールは以下の通りで、52週間の治療期間とされました。
- 200mg（初回は400mg）を2週間毎
- 300mg（初回は600mg）を2週間毎
主要評価項目は「重症喘息発作の年間発生率」と「気管支拡張薬使用前の1秒量（FEV1）のベースラインから12週までの絶対値の変化」とされました。
| プラセボ群 （デュピクセント200mgに対応） |
デュピクセント 200mg群 |
プラセボ群 （デュピクセント300mgに対応） |
デュピクセント 300mg群 |
|
| 重症喘息発作の 年間発生率 |
0.87 | 0.46 | 0.97 | 0.52 |
| P<0.001 | P<0.001 | |||
| FEV1の変化 | 0.18L | 0.32L | 0.21L | 0.34L |
| 差：0.14L, P<0.001 | 差：0.13L, P<0.001 | |||
なお、いずれの評価項目も「血中好酸球数が300/mm3以上」の患者さんではよりデュピクセントの効果が高い傾向が確認されていました。
本試験の結果より、添付文書には以下の記載が書かれています。5)
本剤はIL-4及びIL-13シグナル伝達を阻害することにより、喘息の病態に関与する２型炎症反応を抑制することから、臨床試験で認められた本剤投与前の２型炎症に関連するバイオマーカー（血中好酸球数、FeNO、IgE等）の値と有効性の関係を十分に理解し、患者の当該バイオマーカーの値を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと。［【臨床成績】の項参照］
同様に最適使用推進ガイドラインに以下の記載があります。6)
本剤投与前の 2 型炎症に関連するバイオマーカー（血中好酸球数、FeNO、血清中総 IgE 等）の値が高い場合は本剤の有効性が大きい傾向にある一方で、低い場合には本剤の有効性が十分に得られない可能性が示唆されている。現時点では、本剤が適応となる患者を選択するためのバイオマーカーの基準値は存在しないが、本剤による治療開始に当たって、当該バイオマーカーを 1 つ以上測定し、その値と臨床成績を考慮した上で、適応するにふさわしいと考える患者にのみ投与すること
慢性副鼻腔炎のエビデンス紹介（SINUS-24試験、SINUS-52試験）
慢性副鼻腔炎の根拠となった第Ⅲ相臨床試験は以下の2試験があります。7)
- LIBERTY NP SINUS-24試験
- LIBERTY NP SINUS-52試験（日本含む）
共に、経鼻ステロイド薬、全身性ステロイド、鼻副鼻腔手術を行っても改善が認められない鼻茸を伴う重症慢性副鼻腔炎患者さんを対象に、デュピクセントとプラセボを比較した国際共同第Ⅲ相臨床試験です。
詳細は割愛しますが、いずれの臨床試験でも主要評価項目（24週時点の鼻閉重症度スコアと鼻茸スコアの変化）を達成しています！
用法・用量、在宅自己注射（2019年5月1日より可能）
○アトピー性皮膚炎の場合：
通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として初回に 600mg を皮下投与し、その後は 1 回 300mg を 2 週間隔で皮下投与します。5)
また、通常、生後6か月以上の小児にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として体重に応じて以下を皮下投与します。
- 5 kg 以上15 kg 未満：1 回200 mg を4 週間隔
- 15 kg 以上30 kg 未満：1 回300 mg を4 週間隔
- 30 kg 以上60 kg 未満：初回に400 mg、その後は1 回200 mg を2 週間隔
- 60 kg 以上：初回に600 mg、その後は1 回300 mg を2 週間隔
○気管支喘息の場合：
通常、成人及び 12 歳以上の小児にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として初回に 600mg を皮下投与し、その後は1回300mgを2週間隔で皮下投与します。
〇鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（既存治療で効果不十分な患者に限る）の場合：
通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを2週間隔で皮下投与します。
症状が安定した場合、1回300mgを4週間隔で皮下投与することも可能です。
2019年4月10日の中医協総会にて在宅自己注射の了承が得られたため、2019年5月1日より在宅自己注射が可能になりました！！
在宅自己注射の対象薬剤に係る運用基準（平成30年５月23日中医協総会において承認）及び学会からの要望書等を踏まえ、ヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体である「デュピルマブ（遺伝子組換え）製剤」については、２週間隔で皮下投与を行うものであるため、在宅自己注射指導管理料の対象薬剤に追加してはどうか。
【引用】中央社会保険医療協議会 総会（第412回） 議事次第：在宅自己注射等について「総－３－２」
まとめ・あとがき
デュピクセントはこんな薬
- IL-4受容体α（IL-4Rα）を特異的に阻害する抗体製剤
- IL-4とIL-13の働きが抑制される
- アトピー性皮膚炎に対する初の抗体製剤
- 気管支喘息に使用する場合にはバイオマーカーを参考にする
- 鼻茸を伴う重症慢性副鼻腔炎にも使用可能となった
アトピー性皮膚炎に対する抗体製剤としてはデュピクセントが初です。
これまで、テロイド外用薬などの抗炎症外用薬で効果不十分なアトピー性皮膚炎では、効果的な薬剤がありませんでしたが、デュピクセントによって、患者さんのQOL向上が期待できるかと思います。
また気管支喘息に対しては新たな治療選択肢になり得ますので、ファセンラやヌーカラとの使い分けが検討されれば興味深いと感じます。2022年には新規生物学的製剤のテゼスパイア（テゼペルマブ）も登場しましたので、以下の記事で比較しています。
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テゼスパイア（テゼペルマブ）の作用機序：デュピクセント等との違い【気管支喘息】
続きを見る
以上、今回はアトピー性皮膚炎・気管支喘息・慢性副鼻腔炎と共にデュピクセントの作用機序についてご紹介しました。
引用文献・資料等
- アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2021年版
- 喘息予防・管理ガイドライン2021
- CHRONOS試験（アトピー性皮膚炎）：Lancet. 2017 Jun 10;389(10086):2287-2303.
- LIBERTY ASTHMA QUEST試験（気管支喘息）：N Engl J Med 2018; 378:2486-2496.
- デュピクセント皮下注 添付文書
- 最適使用推進ガイドライン：デュピルマブ（遺伝子組換え）～気管支喘息～
- SINUS-24/52試験（慢性副鼻腔炎）：Lancet. 2019 Nov 2;394(10209):1638-1650.
- CALIMA試験（気管支喘息）：Lancet. 2016 Oct 29;388(10056):2128-2141.
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