リベルサス（経口のセマグルチド）の作用機序と特徴【糖尿病】

2020年6月29日、初の経口GLP-1受容体作動薬であるリベルサス（セマグルチド）が「2型糖尿病」を効能・効果として承認されました！

ノボ ノルディスクファーマ｜ニュースリリース

製品名	リベルサス錠3mg/7mg/14mg
一般名	セマグルチド
製品名の由来	なし
製薬会社	製造販売：ノボ ノルディスクファーマ（株） 販売提携：MSD（株）
効能・効果	2型糖尿病
用法・用量	1日1回経口投与（詳細は記事内参照）
収載時の薬価	3mg：143.20円 7mg：334.20円（1日薬価：334.20円） 14mg：501.30円

米国では2019年9月20日に承認！

 

読み方 GLP-1：ジーエルピーワン

 

有効成分のセマグルチドは既に注射剤のオゼンピック皮下注という製品名で承認されていて、SD製剤が2020年5月20日に薬価収載されています。

オゼンピック（セマグルチド）の作用機序と副作用【糖尿病】

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GLP-1受容体作動薬はペプチド構造のため、胃酸やペプシン等の消化酵素によって速やかに分解されてしまうことからこれまで経口剤の開発は困難とされていました。また比較的高分子（分子量4,000前後）のため胃からの吸収も困難です。

 

今回ご紹介するリベルサスはサルカプロザートナトリウム（SNAC）を配合することで新たな吸収メカニズムを有しています。

疾患解説・作用機序と共に、リベルサス（経口セマグルチド）の吸収メカニズムについても解説していきます。

 

生体内の血糖調節システム

通常、生体内では以下のいくつかのホルモン等によって血糖が一定に保たれています。

 

＜血糖を上昇させる生体内物質＞

• グルカゴン
• アドレナリン
• ノルアドレナリン
• コルチゾール
• 成長ホルモン

＜血糖を下降させる生体内物質＞

• インスリン

 

このように、血糖を上昇させる物質は数種類存在していますが、血糖を下降する物質はインスリンしかありません。

 

インスリンの作用とGLP-1

インスリンは膵臓から分泌されるホルモンです。

分泌されたインスリンは、細胞に作用することで血中のブドウ糖を細胞内に取り込む働きがあります。

 

 

 

また、インスリンの分泌を促進させる物質の一つに「GLP-1」と呼ばれる生体内ホルモンがあります。

GLP-1は食事が小腸を通過することで分泌されるホルモンで、以下のような働きを有します。

• インスリン分泌促進（血糖依存的）
• グルカゴン分泌抑制（血糖依存的）
• 胃排泄遅延
• 食欲抑制

 

血糖値が低い時にはインスリンの分泌を促進しないため、過剰に分泌されても低血糖になる恐れがありません。

しかし、GLP-1は「DPP-4」と呼ばれるタンパク質によって半減期1～2分ほどの早さで速やかに分解され、効果はすぐ失われます。

 

 

糖尿病とは

平成29年の厚労省調査（3年に1度）によると、糖尿病の総患者数は約328万人超であり、前回の調査から12万人以上増加しています。

厚生労働省｜平成２９年（２０１７）患者調査の概況

 

糖尿病はその名の通り、血中ブドウ糖濃度が高い状態が慢性的に継続している病態です。

 

健康診断等で

• 空腹時血糖値が126mg/dL以上
• HbA1cが6.5%以上

の場合に疑われ、数回の検査を経て確定診断されます。

 

糖尿病にはその原因や病態によって

• 1型糖尿病
• 2型糖尿病

に分類されています。

 

 

主にはインスリンの抵抗性増大によると考えられています。（インスリン分泌低下は軽度～中等度と様々）

 

 

一方、1型糖尿病は遺伝因子や自己免疫等によって、インスリンを分泌する膵臓のβ細胞が欠損・破壊されている状態です。（インスリンの分泌低下）

従って、治療の基本はインスリンの補充療法です。

 

 

2型糖尿病の治療

2型糖尿病治療は

• 食事療法
• 運動療法
• 薬物療法

を基本としますが、最も大切なのは食事療法と運動療法です。¹⁾

 

食事/運動療法を2～3カ月続けても血糖値が下がらない場合、薬物療法が開始されます。

 

2型糖尿病治療薬

2型糖尿病治療薬にはいくつかの種類があり、年齢や肥満の程度、合併症、肝・腎機能等によって使い分けられます。

まずは経口血糖降下薬の少量から開始されることが多いです。¹⁾

 

経口血糖降下薬には以下の種類があり、糖尿病の原因（インスリン分泌低下、抵抗性増大）によって使い分けられます。

 

＜インスリン分泌低下を改善＞

• スルホニル尿素（SU）薬：インスリン分泌促進
• グリニド薬：より速やかなインスリン分泌促進
• DPP-4阻害薬：GLP-1分解抑制によるインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制

 

＜インスリン抵抗性を改善＞

• ビグアナイド薬：糖新生の抑制
• チアゾリジン薬：インスリンの感受性を向上

 

加えて、ブドウ糖の吸収を抑制する「α-グルコシダーゼ阻害薬」や、ブドウ糖の排泄を促進する「SGLT2阻害薬」等も使用されます。

 

これら経口血糖降下薬を使用しても血糖値が下がらない場合、経口薬の増量や併用、そして注射剤（GLP-1受容体作動薬、インスリン製剤）の使用が検討されます。

最近では、GIP/GLP-1受容体作動薬のマンジャロ（チルゼパチド）も登場しました。

マンジャロ（チルゼパチド）の作用機序、GLP-1受容体作動薬との比較・違い【糖尿病】

続きを見る

 

また、最近では経口血糖降下薬でコントロール不十分な場合、BOTやBPTと呼ばれれる治療が行われることもあります。

• 持続型インスリン製剤＋経口血糖降下薬：BOT（Basal Supported Oral Therapy）
• 持続型インスリン製剤＋GLP-1受容体作動薬：BPT（Basal supported post Prandial GLP-1 therapy）²⁾

ゾルトファイ配合注（インスリンデグルデク/リラグルチド）の作用機序【糖尿病】

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それではここから、何故、通常は胃酸やペプシンで分解されてしまうGLP-1受容体作動薬のセマグルチドが胃から吸収されるのか解説しますね。

 

リベルサス（経口セマグルチド）の吸収メカニズム

セマグルチドは分子量約4,000のペプチドです。

ペプチドを経口投与すると、通常は胃内の酸やペプシン等の消化酵素によってバラバラに分解されてしまいます。

 

 

従って、そのままセマグルチドを経口投与しても胃内で速やかに分解されてしまうため、吸収されませんし、薬効も発揮しません。

 

そこでリベルサスの錠剤には吸収を補助するためにサルカプロザートナトリウム（SNAC）と呼ばれる吸収促進剤が配合されています。（読み方は・・・・“スナック”・・・？？）

 

 

上記のメカニズムによって、セマグルチドが経口投与でも効率的に体内に吸収されるようになります！SNACすごい（笑）

 

リベルサス（経口セマグルチド）の作用機序

通常、生体内のGLP-1はDPP-4によって速やかに分解されてしまいます。

 

 

また、GLP-1は血糖値が低い時にはインスリンの分泌を促進しないため、生体内に長時間滞留しても低血糖になる恐れがありません。

 

胃排泄遅延と食欲抑制によって、体重減少効果も示唆されています。

体重減少を目的としてリベルサスを使用することは薬機法違反のため厳禁！

 

なお、肥満症に対しては、同有効成分のウゴービ皮下注（セマグルチド）が承認されています。

ウゴービ（セマグルチド）の作用機序：サノレックスとの違い【肥満症】

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エビデンス紹介：PIONEER試験

リベルサスは日本を含む国際共同臨床開発プログラム「PIONEER」に基づいています。

PIONEERは10個の第Ⅲ相試験（PIONEER 1～10）から構成されているようですが、今回は代表的なPIONEER 1試験について解説します。⁴⁾

 

PIONEER 1試験は食事と運動療法によってコントロール不良な2型糖尿病患者さんを対象にリベルサス（3mg、7mg、14mg）とプラセボを比較する第Ⅲ相試験です（日本人含む）。

 

主要評価項目は「26週時点のHbA1cのベースラインからの変化量」とされました。

	リベルサス
	3mg	7mg	14mg
26週時点のHbA1cの ベースラインからの変化量 （プラセボとの差）	-0.6%	-0.9%	-1.1%
	プラセボとの差; 全てp<0.001
26週時点の体重の ベースラインからの変化量 （プラセボとの差）	-0.1kg	-0.9kg	-2.3kg
	プラセボとの差; 14mg群のみp<0.001

 

このようにプラセボと比較していずれも有意にHbA1cの低下が認められていますし、14mg群では体重減少も認められていますね。

 

その他にも以下の臨床試験が公表されていますので参考になるかと思います！

 

 

副作用

5%以上に認められる副作用として、悪心、下痢が報告されています。

 

重大な副作用として、

• 低血糖（頻度不明）
• 急性膵炎（0.1%）
• 胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）

が挙げられていますが、今までのGLP-1受容体作動薬と同じ感じでしょうか。

 

用法・用量

通常、成人には、セマグルチドとして1日1回7mgを維持用量として経口投与します。

ただし、1日1回3mgから開始し、4週間以上投与した後、1日1回7mgに増量します。

 

なお、患者さんの状態に応じて適宜増減しますが、1日1回7mgを4週間以上投与しても効果不十分な場合には、1日1回14mgまで増量することが可能です。

 

服用にあたって、添加剤のサルカプロザートナトリウムが胃内容物の影響を受けやすいため、空腹時に服用後、一定時間（30分程度）は飲食不可ですので注意が必要ですね。

本剤の吸収は胃の内容物により低下することから、本剤は、1日のうちの最初の食事又は飲水の前に、空腹の状態でコップ約半分の水（約120mL以下）とともに3mg錠、7mg錠又は14mg錠を1錠服用すること。

また、服用時及び服用後少なくとも30分は、飲食及び他の薬剤の経口摂取を避けること。

分割・粉砕及びかみ砕いて服用してはならない。

添付文書より

 

収載時の薬価

薬価収載時（2020年11月18日）の薬価は以下の通りです。

• リベルサス錠3mg：143.20円
• リベルサス錠7mg：334.20円（1日薬価：334.20円）
• リベルサス錠14mg：501.30円

 

有用性加算（Ⅱ）（Ａ＝5%）の対象とされていますね。算定根拠については以下をご覧ください。

【新薬：薬価収載】9製品（2020年11月18日）

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まとめ・あとがき

 

今後、糖尿病治療のどの位置で使用されるのか、検討が進んでいくと思われます！

 

既存の注射のGLP-1作動薬、GIP/GLP-1受容体作動薬については以下の記事で比較等をまとめています。

マンジャロ（チルゼパチド）の作用機序、GLP-1受容体作動薬との比較・違い【糖尿病】

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肥満症に使用するウゴービ（セマグルチド）も要チェックですね。

ウゴービ（セマグルチド）の作用機序：サノレックスとの違い【肥満症】

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糖尿病治療薬関連の以下のまとめ記事もありますので是非ご覧くださいませ☆