5.内分泌・骨・代謝系 7.炎症・免疫・アレルギー

ナノゾラ(オゾラリズマブ)の作用機序・特徴【関節リウマチ】

2022年7月29日、厚労省の薬食審医薬品第二部会にて、「既存治療で効果不十分な関節リウマチ」を対象疾患とするナノゾラ皮下注(オゾラリズマブ)の承認が了承されました!

大正製薬|申請のニュースリリース

現時点では未承認のためご注意ください。

基本情報

製品名ナノゾラ皮下注30mgシリンジ
一般名オゾラリズマブ(遺伝子組換え)
製品名の由来
製造販売大正製薬(株)
効能・効果既存治療で効果不十分な関節リウマチ
用法・用量通常、成人にはオゾラリズマブ(遺伝子組換え)として
1回30mgを4週間の間隔で皮下投与する。
収載時の薬価
発売日

 

ナノゾラは国内初の「ナノボディ」に分類されていて、ラクダ科の動物が産生する特殊なタイプの抗体から創薬されました。

 

木元 貴祥
何がどう特殊なのかは、記事の中で解説していきますね~!今後、他領域の応用も期待ですよ!

 

今回は関節リウマチと、ナノゾラ(オゾラリズマブ)の作用機序・特徴、エビデンスについて解説していきます。

 

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関節リウマチとは

一般に、骨や関節、筋肉などが全身的な炎症を伴って侵される病気を総称して「リウマチ性疾患」といいます。

 

このうち、関節に炎症が続いて、関節が徐々に破壊され、やがて機能障害を起こす疾患のことを「関節リウマチ」と呼んでいます。

 

関節リウマチの特徴的な症状は「関節の腫れ」で、最も発現しやすい部位は、手首や手足の指の関節です。

また、関節リウマチの症状は「対称性」といって、左右両側の関節に発現することが多いのが特徴です。

 

木元 貴祥
“関節”と聞くと、関節だけに発症しそうなイメージですが、全身に症状が現れることもあります。

 

全身症状としては、貧血症状、倦怠感(体がだるい)、微熱等があり、これが現れると症状が悪化していくと言われています。1)

 

関節リウマチの原因

関節リウマチの明確な発症原因は不明確ですが、

  • 遺伝的素因
  • 環境要因(ストレス、食生活、肥満等)

などによって、免疫機能が異常になることで発症すると考えられています。

 

免疫系が異常に活動する結果として、関節滑膜組織にリンパ球、マクロファージなどの白血球がでてきます。

このリンパ球やマクロファージが産生するサイトカイン(TNFα、IL-6など)と呼ばれる物質の作用により関節内に炎症反応が引き起こされると考えられています。

 

関節リウマチとIL-6、TNF

 

関節リウマチの治療

治療には通常、痛みを抑えるNSAIDsや炎症を抑えるステロイド抗リウマチ薬(DMARD:“ディーマード”と読みます)が使用されます。2)

これらの薬剤を使用しても進行が抑えられない場合、経口JAK阻害薬や、生物学的製剤を使用します。

 

経口JAK阻害薬については以下のまとめ記事をご覧ください。

JAK阻害薬の一覧表(経口6製品・外用1製品)と作用機序のまとめ

続きを見る

 

今回ご紹介するナノゾラ(オゾラリズマブ)は従来の抗体薬とは少し違いますが、生物学的製剤に分類されていますね。

 

関節リウマチに使用する生物学的製剤についてはまとめ記事をご参考ください。

【関節リウマチ】生物学的製剤の作用機序・副作用・特徴のまとめ

続きを見る

 

ヒトIgG抗体とナノボディ(VHH抗体)

通常、国内の抗体薬と言えば、ヒトのIgG抗体を応用した医薬品ですよね。

 

IgG抗体は重鎖と軽鎖から構成されています。また、抗原との結合部位はFab領域と呼ばれ、この部位も重鎖と軽鎖から構成されています。

医薬品によっては、Fab領域のみのものもありますよね。例えば、加齢黄斑変性に使用するルセンティス(ラニビズマブ)ベオビュ(ブロルシズマブ)が代表です。

 

そして、ラクダ科の一部の動物が産生する抗体は、ヒトの抗体と構造が異なっていて、重鎖のみで構成されています(重鎖抗体)

 

木元 貴祥
IgG抗体で言うところのFab領域も全て重鎖のみ!すごいですよね。

 

重鎖抗体の抗原結合部位のみを分離したものが「ナノボディ」です。3)

 

ナノボディというのはAblynx社の登録商標で、

  • 「VHH抗体(variable domain of heavy chain of heavy chain antibody)」
  • 「シングルドメイン抗体」

と呼ばれることもありますね。

ヒトIgG抗体とナノボディ(VHH抗体)の違い・特徴

 

ナノボディは通常のIgG抗体と比べて分子量が小さいため、従来なら作用できなかった部位にも作用が期待されている技術ですよー!

 

ナノゾラ(オゾラリズマブ)の構造と作用機序・特徴

ナノゾラは以下の3つのナノボディを組み合わせた三量体構造を有しています。3)

  • 抗TNFαナノボディ(結合部位1)
  • 抗TNFαナノボディ(結合部位2)
  • 抗血清アルブミンナノボディ

 

ナノゾラ(オゾラリズマブ)の構造

 

三量体でも合計の分子量は約38kDaと、通常の抗体薬よりかなり分子量が小さいですね。

 

木元 貴祥
1つの分子で3つの結合部位を有する抗体!すごいですねー!

 

血友病では、1つの抗体で2つの結合部位を有する二重特異性抗体のヘムライブラ(エミシズマブ)が使用されています。

ヘムライブラ(エミシズマブ)の作用機序と二重特異性抗体【血友病A】

続きを見る

 

ナノゾラはTNFαの2つの部位と結合し、関節リウマチの原因となるTNFαの働きを抑制します。

従来の抗TNFα抗体(例:レミケード、エンブレル、ヒュミラ、シンポニー、シムジア)と比べて治療効果がどのように違うのか、気になるところですね。

 

また、ナノゾラは血清アルブミンと結合することで、血中半減期が延長し、より長時間血中で作用できると考えられています。

ナノゾラ(オゾラリズマブ)の作用機序・特徴:ナノボディの三量体構造で、TNFαとアルブミンと結合する

 

エビデンス紹介:OHZORA試験

根拠となった臨床試験をご紹介します(OHZORA試験)。4)

本試験は、MTX(メトトレキサート)治療にも関わらず活動性を有する関節リウマチの患者さんを対象に、MTX併用下でナノゾラ(30mg or 80mg)の4週間投与とプラセボ群を比較する国内第Ⅱ/Ⅲ相試験です。

 

主要評価項目は「投与16週時のACR20%改善率*」とされ、結果は以下の通りでした。

プラセボ群ナノゾラ
30mg群
ナノゾラ
80mg群
投与16週時点の
ACR20%改善率
37.3%79.6%75.3%
-プラセボとの差:
いずれもP<0.001

*米国リウマチ学会の関節リウマチの診断基準で、20%以上改善した割合

 

木元 貴祥
ナノゾラはいずれの用量でもプラセボに対して優越性が示されていますね。

 

用法・用量

通常、成人にはオゾラリズマブ(遺伝子組換え)として1回30mgを4週間の間隔で皮下投与します。

 

副作用

後日更新予定です。

臨床試験では主な副作用として、上咽頭炎が報告されていました。

 

収載時の薬価

現時点では未承認かつ薬価未収載です。

 

まとめ・あとがき

ナノゾラはこんな薬

  • 国内初のナノボディ(VHH抗体)製剤
  • 2種類の抗TNFαナノボディと、抗血清アルブミンナノボディを組み合わせた三量体構造
  • TNFα阻害によって関節リウマチの炎症を抑える
  • 血清アルブミンと結合することで、血中半減期の延長(作用時間の延長)

 

ナノゾラは国内初のナノボディ製剤で、今後、他疾患への応用も期待される技術だと思います!

 

近年、関節リウマチ治療薬はJAK阻害薬や生物学的製剤など、様々な製品が登場しています。抗TNFα抗体薬も多くの製品がある中、ナノゾラがどの位置づけで使用されていくのか興味深いですね。

 

木元 貴祥
生物学的製剤の使い分けのヒントになるような臨床試験の実施が待たれます!

 

以上、今回は関節リウマチと、ナノゾラ(オゾラリズマブ)の作用機序・特徴、エビデンスについて解説しました!

 

関節リウマチに使用する生物学的製剤のまとめは以下をご覧ください♪

【関節リウマチ】生物学的製剤の作用機序・副作用・特徴のまとめ

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  • この記事を書いた人

木元 貴祥

株式会社PASS MED(パスメド)代表

【保有資格】薬剤師、FP、他
【経歴】大阪薬科大学卒業後、外資系製薬会社「日本イーライリリー」のMR職、薬剤師国家試験対策予備校「薬学ゼミナール」の講師、保険調剤薬局の薬剤師を経て現在に至る。

今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師で、薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。

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