ロナプリーブ注射液セット（カシリビマブ/イムデビマブ）の作用機序【COVID-19】

2021年11月5日、「ロナプリーブ」の効能効果に「SARS-CoV-2による感染症の発症抑制」の適応追加と、皮下投与を可能にする用法追加が特例承認されました！それに伴い、製品名は「ロナプリーブ注射液セット300/1332」となっています。

同年11月4日の薬食審医薬品第二部会で承認了承されて翌日の特例承認です。

厚労省｜新型コロナウイルス治療薬の特例承認について

中外製薬｜ニュースリリース

製品名	ロナプリーブ注射液セット300/1332
一般名	カシリビマブ（遺伝子組換え） イムデビマブ（遺伝子組換え）
製品名の由来	a rePRiEVE from coRONA に由来する。
製造販売	中外製薬（株）
効能・効果	SARS-CoV-2による感染症及びその発症抑制
用法・用量	通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、 カシリビマブ（遺伝子組換え）及びイムデビマブ（遺伝子組換え）として それぞれ600mgを併用により単回点滴静注又は単回皮下注射する。
薬価	国が買い取って医療機関に提供するため、薬価収載されない

 

ロナプリーブは2021年7月19日に「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）」を対象疾患とする抗体カクテル療法として特例承認されました。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2：Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2）に対する初の治療薬としてはベクルリー、オルミエントに次ぐもので、初の抗体治療です！

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予防投与にも使用可能となりましたが、原則は重症化リスクの高い濃厚接触者などに限定されていますね。

 

さらに、静脈内投与のみでしたが、新たに皮下注製剤も追加されました。ただし、治療に用いる場合には静脈内投与が優先されます。

 

今回は新型コロナウイルスの基本的な解説と共に、ロナプリーブの作用機序・エビデンスについて解説していきます！

 

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）とは

2019年末頃、中国の中国湖北省武漢市を中心に原因不明の肺炎ウイルスが発生しました。

 

その後、数カ月で日本を含む全世界にパンデミックを引き起こした原因ウイルスが「新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）」です。このウイルスによって引き起こされる疾患名として、世界保健機関（WHO） は正式名称を「COVID-19（新型コロナウイルス感染症）」と発表しました。

「COVID-19」の読み方：コヴィッド・ナインティーン

 

 

SARSサーズ（Severe acute respiratory syndrome coronavirus：重症急性呼吸器症候群）と言えば、2003年頃に中国を中心に流行したウイルス感染症で、この原因もコロナウイルス（SARS-CoV）でしたね。今回の新型コロナウイルスもSARS-CoVと似ていることからSARS-CoV-2と名付けられています。

 

 

症状としては無症状から風邪様症状（発熱、倦怠感、咳、味覚異常）が多く、重症化することはあまりありません。

しかし、一部、肺炎・呼吸困難・血栓症等、重症化することもあり、特に高齢者や基礎疾患（例：糖尿病、心不全、COPD等の呼吸器疾患）を持っている方では重症化のリスクが高いと言われています。

 

重症化の可能性や世界的なパンデミックにより、日本においてCOVID-19は2020年1月に感染症法に基づく「指定感染症」及び検疫法に基づく「検疫感染症」に指定されました。

【参考】内閣官房｜新型コロナウイルス感染症の指定感染症等への指定について

 

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の増殖メカニズム

コロナウイルスの外観は「コロナ（太陽の光冠）」に似ていることからその名前が付けられています。

分類としては「一本鎖プラス鎖RNAウイルス」で、RNAをゲノムとしているウイルスですね！主にヒトの粘膜上皮細胞に感染します。

 

 

ちなみに、アデノ随伴ウイルスの仕組みを用いた治療法なんかもありますね。

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プラス鎖というのはゲノムそのものがmRNAとして働くことが可能なもの、マイナス鎖というのはゲノムを鋳型として一旦mRNAを作るものを言います。

 

SARS-CoV-2はプラス鎖の一本鎖RNAウイルスですので、ゲノム自体がmRNAとして働き、ヒト細胞内に侵入するとすぐにウイルスタンパク質の合成が始まりますね。

 

SARS-CoV-2がヒトの粘膜上皮細胞に感染する場合、以下の図のようなプロセスで感染・増殖します。

 

上記②のRNAの複製過程では、「RNA依存性RNAポリメラーゼ（別名：レプリカーゼ）」と呼ばれるウイルスタンパク質が中心を担っていて、これを阻害するのがベクルリー（一般名：レムデシビル）です。

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ここでは「①吸着」を詳しく見ていきましょう。

SARS-CoV-2の膜には「スパイクタンパク質」が存在していて、吸着に関与しているのはその中のRBD（receptor binding domain）と呼ばれる部位です。

RBDがヒト細胞膜にあるACE2受容体と結合することで、SARS-CoV-2が吸着・侵入していきます。

 

ちなみに、スパイクタンパク質を標的にしたmRNAワクチンも2021年に承認されていますね。

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ロナプリーブも予防に使用可能ですが、予防の基本はワクチンです。その旨はロナプリーブの警告欄にも書かれていました。

 

重症度別の治療方法

現在、重症度別の治療方法については厚労省の「新型コロナウイルス感染症（COVID 19 ）診療の手引き」や日本感染症学会の「COVID-19に対する薬物治療の考え方」²⁾に掲載されています。

新型コロナウイルス感染症（COVID 19 ）診療の手引き 第10.0版

 

中等症Ⅰ～重症例では国内初の治療薬として登場したベクルリー（レムデシビル）が使用され、重症例では適宜ステロイドやオルミエント（バリシチニブ）が併用されます。

 

軽症・中等症Ⅰで重症化リスク因子のある場合には以下の選択肢です。

 

各薬剤の特徴については「COVID-19に対する薬物治療の考え方」²⁾が分かりやすいと思います♪（下図。一部抜粋）

 

ロナプリーブ点滴静注の作用機序：抗体カクテル療法

ロナプリーブは以下の2つの抗体薬を配合した薬剤です。

• カシリビマブ
• イムデビマブ

 

いずれもSARS-CoV-2のRBDに対するモノクローナル抗体（結合部位は少し異なる）³⁾のため、RBDとACE2受容体との結合が抑制されることで増殖抑制効果を発揮すると考えられています。

 

カシリビマブとイムデビマブはRBDの二つの異なる部位に結合するため、理論的には耐性などが生じにくいと考えられていますね！³⁾

 

 

治療のエビデンス紹介：REGN-COV 2067試験

治療の根拠となった臨床試験を一つご紹介します。

REGN-COV 2067試験は入院をしていない成人COVID-19患者さん（酸素飽和度が93%以上）を対象に、ロナプリーブ点滴静注とプラセボを比較した国際共同第Ⅰ～Ⅲ相臨床試験です。そのうち、第Ⅲ相部分については「重症化リスク」の患者さんを対象としています（n=4,567）。

 

重症化リスクの定義ですが、臨床試験では次の重症化リスク因子を少なくとも一つ有するとされていました。

 

第Ⅰ～Ⅱ相部分については既に中間解析が論文報告されていて、ウイルス量の低下が認められています。⁴⁾

 

第Ⅲ相部分の主要評価項目は「入院又は死亡のリスク」とされ、結果は以下の通りでした。⁵⁾

 

いずれの投与量においてもプラセボ群と比較して有意な入院・死亡リスクの低減が認められていますね！

 

オミクロン株やデルタ株への効果は？

残念ながら、オミクロン株に対してはロナプリーブ中和活性が低下することが報告されています。²⁾

従って、患者さんの感染しているウイルス株がオミクロン株であることが明らかである場合や、その蓋然性が高い場合はロナプリーブを投与することは推奨されていません。²⁾

 

その他の変異株に対しては以下の通り、今のところ活性は保たれているようです。

 

副作用

重大な副作用として、

• 重篤な過敏症（頻度不明）
• infusion reaction（0.2%）

が挙げられています。infusion reactionが認められた場合には投与速度の減速、投与中断又は投与中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与することとされています。

 

ただ、全体的な副作用については前述の第Ⅰ～Ⅱ相部分で過敏反応、注入関連反応などが報告されていますが、頻度は1%程でした。⁴⁾

 

用法・用量：300製剤と1332製剤

治療も予防も以下の用法・用量です。

通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、カシリビマブ（遺伝子組換え）及びイムデビマブ（遺伝子組換え）としてそれぞれ600mgを併用により単回点滴静注又は単回皮下注射します。

 

 

＜点滴静注の場合＞

下表を参考に、それぞれ別の滅菌シリンジで、カシリビマブ製剤及びイムデビマブ製剤のバイアルから必要量を抜き取り、同一の日局生理食塩液の点滴バッグに全量を投入します。

300製剤バイアルの場合、それぞれ300mgが配合されているため、1回あたり2バイアル使用ですね。1332製剤バイアル（11.1mL）には、2回投与分（1回5mL）が含まれているとのことです。

1332製剤バイアルから1回分の溶液を抜き取った後のバイアルは、室温（25℃まで）で最大16時間、又は2～8℃で最大48時間保存可能

 

＜皮下注の場合＞

カシリビマブ製剤及びイムデビマブ製剤のバイアルからそれぞれ別の滅菌シリンジ各2本（計4本）に2.5mLずつ抜き取ります。その際、カシリビマブ製剤及びイムデビマブ製剤を混ぜないこととされています。

また、注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部を選び、調製した計4本のシリンジを別々の場所に投与しますが、注射部位反応が報告
されているので、同一箇所へ繰り返し注射することは避け、新たな注射部位は各回の注射部位から少なくとも5cm離すこととされています。

 

 

さらに治療と予防に関して、投与時期や投与経路については以下の記載があります。

＜治療の場合＞

• SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与すること。
• 臨床試験において、症状発現から8日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない。
• 点滴静注により投与すること。点滴静注による投与が実施できずやむを得ない場合にのみ皮下注射による投与を検討すること。臨床試験において皮下注射による投与時の有効性は確認されていない。

 

＜予防の場合＞

• 本剤の投与が適切と判断された後に速やかに投与すること。
• 投与後30日目以降の有効性を裏付けるデータは得られていない。

 

 

重症化リスク因子の目安

重症化リスク因子については、その代表的な例として、

 

具体的には①②は以下とされていました。③については引用元⁶⁾をご確認ください。

 

実際には上記を参考に、医師の判断によって投与可否が決まります。

 

まとめ・あとがき

 

これまでCOVID-19の治療薬はベクルリーやオルミエントがあるものの、対象は中等度から重症の患者さんに限られていました（ベクルリーは中等症から使用可能ですが、供給の問題で重症例に限られている）。

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ロナプリーブは軽症から中等症の患者さんに使用できるため、朗報ではないでしょうか（重症化リスクを有する場合のみ）。

 

国内で使用可能なワクチンについては以下の記事でまとめていますので、併せてご参考くださいませ♪

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2021年には新たな抗体薬も登場しました！

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2021年末には軽症から使用可能な初の経口薬のラゲブリオ（モルヌピラビル）も登場し、2022年にはパキロビッド（ニルマトレルビル/リトナビル）も登場しました。

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以上、今回は新型コロナウイルスの基本的な解説と共に、ロナプリーブの作用機序・エビデンスについて解説しました！