ゼルヤンツ（トファシチニブ）の作用機序【関節リウマチ/潰瘍性大腸炎】

2018年5月25日、ゼルヤンツ錠5mg（一般名：トファシチニブクエン酸塩）に「中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）」の適応が追加されました。

ゼルヤンツは既に「既存治療で効果不十分な関節リウマチ」の効能・効果を有していましたが、潰瘍性大腸炎が追加されましたね。

本日は関節リウマチ・潰瘍性大腸炎とゼルヤンツ（トファシチニブ）の作用機序についてご紹介します☆

関節リウマチとは

一般に、骨や関節、筋肉などが全身的な炎症を伴って侵される病気を総称して「リウマチ性疾患」といいます。

このうち、関節に炎症が続いて、関節が徐々に破壊され、やがて機能障害を起こす疾患のことを「関節リウマチ」と呼んでいます。

関節リウマチの特徴的な症状は「関節の腫れ」で、最も発現しやすい部位は、手首や手足の指の関節です。

また、関節リウマチの症状は「対称性」といって、左右両側の関節に発現することが多いのが特徴です。

関節リウマチの原因

関節リウマチの明確な発症原因は不明確ですが、

• 遺伝的素因
• 環境要因（ストレス、食生活、肥満等）

などによって、免疫機能が異常になることで発症すると考えられています。

免疫系が異常に活動する結果として、関節滑膜組織にリンパ球、マクロファージなどの白血球がでてきます。

このリンパ球やマクロファージが産生するサイトカイン（TNFα、IL-6など）と呼ばれる物質の作用により関節内に炎症反応が引き起こされると考えられています。

特に、IL-6は関節リウマチ患者の血清中および滑液中に最も多く認められるサイトカインで、IL-6のレベルは疾患活動性および関節破壊と相関すると言われています。

関節リウマチの治療

治療には通常、
痛みを抑えるNSAIDsや炎症を抑えるステロイド、抗リウマチ薬（DMARD：“ディーマード”と読みます）が使用されます。

これらの薬剤を使用しても進行が抑えられない場合、生物化学的製剤や今回ご紹介するゼルヤンツが使用されます。

生物学的製剤は細胞の外で作用するのに対し、ゼルヤンツは細胞の中（細胞内）で作用する薬剤です。

生物学的製剤についてはまとめ記事をご参考ください。

潰瘍性大腸炎とは

潰瘍性大腸炎は炎症性腸疾患（炎症を伴う腸疾患）の1つであり、大腸の粘膜に炎症が起き、ただれたり、潰瘍が発生する疾患です。

好発年齢は10歳代後半～30代前半で、比較的若年者にみられます。

主な自覚症状としては、粘血便、下痢、腹痛などの症状が持続的かつ反復的にみられ、症状が悪化すると体重減少や発熱など、全身の症状が起こることもあるようです。

特に初期症状としては粘血便が多いとされています。

潰瘍性大腸炎の多くは、寛解（症状が落ち着いている状態）と再燃（症状が悪化している状態）を繰り返します。

長い経過のなかでは、徐々に病気が進行し、重大な合併症を引き起こすこともあり、さらに、長期間罹患していると、大腸がんの発現率も高くなると言われています！！

潰瘍性大腸炎の原因

明確な原因は未だ不明とされていますが、

• 免疫異常等の遺伝因子
• 食習慣等の環境因子
• ストレス等の心理学的因子

が複雑に関与して発症すると考えられています。

何らかの自己免疫異常によって、免疫細胞（白血球）が自分自身の大腸粘膜を「異物」としてみなして攻撃してしまうことで大腸粘膜に炎症が引き起こされます。

このような持続的な自己免疫異常が潰瘍性大腸炎の発症と炎症の持続に関与すると言われています。

白血球（マクロファージ、顆粒球、T細胞）が大腸粘膜を攻撃する際、血中の白血球は以下のプロセスで大腸粘膜まで移動し、攻撃を行います。

1. 血管内皮細胞に接着する
2. 組織内に入る（浸潤）
3. 攻撃する部位（この場合、大腸粘膜）に移動する（“遊走”と呼びます）
4. 大腸粘膜を攻撃し、炎症を引き起こす

また、マクロファージが粘膜を攻撃する際、TNFαやIL-12、IL-23などの炎症性サイトカインを過剰に分泌することで炎症を引き起こします。

潰瘍性大腸炎の治療

潰瘍性大腸炎は、その病状により、「軽症」「中等症」「重症」に分類されております。

潰瘍性大腸炎は原因が不明であるため、腸管の炎症を抑えて症状を鎮め寛解に導くこと、そして炎症のない状態を維持（寛解状態）することが治療の主な目標になります。

治療は薬物療法が主体となりますが、薬物療法が有効でない場合や腸閉塞、穿孔などの合併症では外科治療や血球成分除去療法などが行われることもあります。

初期に行う主な薬物療法は、以下の薬剤があり、重症度によって適宜併用して用います。

• 5-ASA製剤：メサラジン、サラゾスルファピリジン
• 副腎皮質ホルモン：ブレドニゾロン、ブデソニド
• 免疫調整薬：アザチオプリン、6-メルカプトプリン

これらの標準治療薬剤を使用しても症状が改善しない場合、「難治」とされ、以下のような生物学的製剤（抗TNFα抗体製剤）の使用が検討されます。

• レミケード点滴静注（一般名：インフリキシマブ）
• ヒュミラ皮下注（一般名：アダリムマブ）
• シンポニー皮下注（一般名：ゴリムマブ）

今回ご紹介するゼルヤンツは標準治療薬剤に抵抗性の中等症から重症の潰瘍性大腸炎（抗TNFα抗体製剤の有無によらず）に対して治療効果が認められている薬剤です。

ゼルヤンツ（一般名：トファシチニブ）の作用機序

炎症性サイトカインであるTNFαやIL-6、IL-2等が炎症を引き起こす際、それらが各受容体に結合して刺激が核に伝えられます。

各受容体には「ヤヌスキナーゼ（JAK：“ジャック”）」と呼ばれるタンパク質が付随していて、JAKを介してシグナルが核へと届けられます。

核内に刺激が到達すると、炎症反応が引き起こされ、関節リウマチが進行してしまいます。

ゼルヤンツは各受容体の細胞内に存在しているJAKを選択的に阻害する薬剤です。

JAKを阻害することで、TNFαやIL-6による刺激が核に伝わるのを遮断して炎症を抑え、関節リウマチの進行を抑制すると考えられています。

副作用

主な副作用として、頭痛、上気道感染、下痢、悪心などが報告されています。

特に結核、肺炎、敗血症、ウイルス感染などの重篤な感染症が発現する可能性もあるため、特に注意が必要です。

JAK阻害薬一覧

関節リウマチ・潰瘍性大腸炎や他疾患に使用するJAK阻害薬の7製品を以下の記事で比較・一覧表を作成していますので、是非ご参考くださいませ。

• ゼルヤンツ（一般名：トファシチニブ）
• オルミエント（一般名：バリシチニブ）
• スマイラフ（一般名：ペフィシチニブ）
• リンヴォック（一般名：ウパダシチニブ）
• ジセレカ（一般名：フィルゴチニブ）
• サイバインコ（一般名：アブロシチニブ）
• コレクチム軟膏（デルゴシチニブ）

潰瘍性大腸炎のエビデンス紹介（OCTAVE試験）

潰瘍性大腸炎の根拠となった代表的な臨床試験には以下の3つがあります。¹⁾

• 寛解導入療法：OCTAVE Induction 1試験および2試験
• 維持療法：OCTAVE Sustain試験

OCTAVE Induction 1試験および2試験は、従来療法または抗TNF阻害薬を受けたものの中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎を有する患者さんを対象とし、寛解導入療法としてのゼルヤンツ（10mgを1日2回投与）とプラセボを直接比較する第Ⅲ相臨床試験です。

主要評価項目は「8週時点の寛解率」でした。

OCTAVE Sustain試験は、上記の寛解導入療法で臨床効果の認められた患者さんを対象に、ゼルヤンツ（5mg or 10mgを1日2回投与）による52週間の維持療法群とプラセボ群を直接比較する第Ⅲ相臨床試験です。

主要評価項目は「52週時点の寛解率」でした。

このように、ゼルヤンツは寛解導入療法・維持療法において共にプラセボと比較して有意に寛解率を改善することが示されました。

あとがき

ゼルヤンツは既に関節リウマチの適応を有していましたが、潰瘍性大腸炎にも適応が拡大されました。

関節リウマチでは同じくJAK阻害薬のオルミエント（一般名：バリシチニブ）が使用できますが、潰瘍性大腸炎の適応はありません。

ゼルヤンツの適応追加が承認されましたので、潰瘍性大腸炎で初のJAK阻害薬ですね。

2018年には、リンパ球（T細胞）が血管内皮細胞に接着する際に関与する「α4β7インテグリン」を特異的に阻害するモノクローナル抗体薬のエンタイビオ（一般名：ベドリズマブ）も登場しました。

T細胞の接着が阻害されることで、組織への浸潤と炎症部位への遊走も阻害されるといった新規作用機序を有する薬剤のため、今後期待できると思われます。

他疾患を含めたJAK阻害薬の一覧については以下をご確認ください。

関節リウマチと生物学的製剤のまとも記事も是非ご覧ください。

以上、今回はゼルヤンツ（トファシチニブ）の作用機序についてご紹介いたしました♪

 

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