2023年9月25日、「アルツハイマー型認知症」を対象疾患とするレケンビ（レカネマブ）が承認されました！
なお、本剤は優先審査品目に指定されていましたね。
エーザイ｜ニュースリリース
基本情報
| 製品名 | レケンビ点滴静注200mg/500mg |
| 一般名 | レカネマブ |
| 製品名の由来 | 一般名であるレカネマブ（Lecanemab）と、 健やかさ・美しさ（健美）をイメージした「QEMBI」を組み合わせて「LEQEMBI」とした |
| 製薬会社 | 製造販売：バイオジェン・ジャパン（株） 販売：エーザイ（株） |
| 効能・効果 | アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の進行抑制 |
| 用法・用量 | 通常、レカネマブ（遺伝子組換え）として10mg/kgを、 2週間に1回、約1時間かけて点滴静注する |
| 収載時の薬価 | 200mg：45,777円 500mg：114,443円 |
| 発売日 | 2023年12月20日（HP） |
国内では初となる抗アミロイドβ抗体薬に分類されています。
抗アミロイドβ抗体薬は既に日本で申請中・継続審議中のアデュヘルム（アデュカヌマブ）がありますが、追加の試験が必要とのことで、承認までの道のりはかなり伸びたと考えられます。
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アデュヘルム（アデュカヌマブ）の作用機序・特徴【アルツハイマー型認知症】
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従って、抗アミロイドβ抗体薬としてはレケンビが初の登場となりました！
今回はアルツハイマー型認知症とレケンビ（レカネマブ）の作用機序について解説します。
目次（クリック可）
物忘れとアルツハイマー型認知症
物忘れには「加齢」によるものと「認知症」が原因となるものがあります。
加齢によるものは、脳の生理的な老化が原因で起こり、その程度は一部の物忘れであり、ヒントがあれば思い出すことが可能です。本人にも自覚はありますが、進行することはなく、日常生活にも支障は無いと言われています。
一方、認知症は脳の神経細胞の急激な破壊により起こり、物事全体がすっぽりと抜け落ち、ヒントがあっても思い出すことができません。本人に自覚はないことが一般的で、進行性かつ日常生活に支障をきたします。
このような認知症の中でも最も多いのが「アルツハイマー型認知症」で、認知症全体の約6割を占めています。1)
アルツハイマー病とアルツハイマー型認知症
狭義には、65歳未満で発症するものをアルツハイマー病、65歳以上で発症するものをアルツハイマー型老年認知症と呼ぶこともありますが、総称して「アルツハイマー型認知症」です。単にアルツハイマー病と呼ばれることも多いです。
一般的に認知症＝アルツハイマーと認識をされる方も多いと思いますが、認知症の中には、脳血管障害によって発現するものや、レビー小体と呼ばれる物質によって発現するもの、等もあります。
アルツハイマー型認知症の原因と検査
アルツハイマー型認知症は、脳内の神経細胞に「アミロイドβ」や「タウ（tau）」と呼ばれる特殊なタンパク質が溜まって神経細胞が死んでしまうことによって認知障害が起こると考えれています。
特にアミロイドβはアルツハイマー型認知症の発症に重要ですね。
元々はAPP（アミロイド前駆体タンパク質）と呼ばれるタンパク室からβ/γセクレターゼによって切り出され、その後、次第に重合していって毒性の高い凝集体を形成し、やがては老人斑となってアルツハイマー型認知症を発症します。
近年の報告によると、発症プロセスとしての神経毒性の本体は繊維化して不溶性となったアミロイドβ凝集体ではなく、その前段階である可溶性の「アミロイドβプロトフィブリル」ではないかと考えられています。
現時点では、「タウ」を検出することはできませんが、「アミロイドβ」の検出は、検査薬とPET検査を行うことで可能です。具体的にはビザミル静注（フルテメタモル）やアミヴィッド静注（フロルベタピル（18F））などがありますね。
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ビザミル（フルテメタモル）の作用機序【アルツハイマー検査薬】
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既にビザミル静注とアミヴィッド静注に対して「アルツハイマー病による軽度認知障害又は認知症が疑われる患者の脳内アミロイドベータプラークの可視化」の適応拡大が承認されています。
PET-CTについて、国内では400施設500台のPET-CTしかありませんが、その場合、「脳脊髄液（CSF）検査」にてアミロイドβ病理を示唆する所見が確認されれば投与可能とのことです。
治療
治療の基本は薬物治療です。1)
できるだけ早期に発見して早期に治療を行うことで、進行を抑制することが可能で、使用可能な薬剤には以下のものがあります。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害薬：ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン
- NMDA受容体拮抗薬：メマンチン
最近ではドネペジルの外用剤アリドネパッチも登場しました。
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アリドネパッチ（ドネペジル）の作用機序【アルツハイマー型認知症】
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中心となるのはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬ですね。単剤から使用し、効果不十分な場合には他のアセチルコリンエステラーゼに切り替えたり、メマンチンと併用したりします。
今回ご紹介するレケンビは早期のアルツハイマー型認知症に使用することで、上記薬剤と同様に認知の進行抑制効果が期待されています！
レケンビ（レカネマブ）の作用機序と特徴：BBBを通過する抗Aβ抗体
レケンビはアミロイドβを標的とする初の抗アミロイドβ抗体薬です！
点滴静注によって血管内に投与された後、血液脳関門（BBB）から脳組織内に移行します（移行率は0.5%未満）。2)
ただし、BBBを通過することによってBBBが破壊され、アミロイド関連画像異常（ARIA：Amyloid-related imaging abnormalities）を引き起こす可能性も示唆されているので注意が必要かもしれません。3)
ARIAには主に以下の2つが知られています。
- ARIA-E：血液脳関門の内皮接合部の破壊とそれに続く体液の蓄積を伴う脳浮腫
- ARIA-H：脳微小出血と呼ばれる小さな出血
なお、ARIAが引き起こされる明確な原因は現時点では不明ですが、BBBの破壊以外にも、脳血管に沈着していたアミロイドβとレケンビが反応することで、血管透過性の亢進やマクロファージの集積（炎症の活性化）によって血液成分が滲出し、浮腫や出血が引き起こされると示唆する報告4)もあります。
さて、脳組織に到達したレケンビは神経細胞のアミロイドβプロトフィブリルに結合し、その働きと凝集を抑制すると考えられています。アミロイドβプロトフィブリルは神経毒性が強く、不溶性のアミロイドβ凝集体の前駆物質のため、これを阻害することでアミロイドβ量の減少効果、進行抑制効果が期待できます。
アデュヘルム（アデュカヌマブ）との作用機序の違い
同様の作用機序を有する薬剤（国内未承認、継続審議中）としてアデュヘルム（アデュカヌマブ）がありますが、作用するアミロイドβの段階および脳内移行率が異なっています。
レケンビは可溶性のアミロイドβプロトフィブリルとの結合能が強い一方で、アデュヘルムは不溶性のアミロイドβ凝集体との結合能が強いことが示唆されています。5)
また、脳内移行率も異なっていて、アデュヘルムは用量依存的にBBBを通過して脳内に移行することから、副作用のARIAの発現率が高い可能性も考えられています。
エビデンス紹介：Clarity AD試験
根拠となった臨床試験をご紹介します（Clarity AD試験）。6)
本試験は、早期アルツハイマー病（アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度のアルツハイマー型認知症と定義）患者さんを対象に、レケンビとプラセボを比較した国際共同第Ⅲ相臨床試験です（日本を含む）。
本試験の主要評価項目は「投与18か月時点におけるベースラインからのCDR-SBの変化量*」とされ、結果は以下の通りでした。
| プラセボ | レケンビ | |
| CDR-SBの変化量 | 1.66 | 1.21 |
| - | プラセボとの差 −0.45（95%CI:−0.67～−0.23） P<0.001 |
|
| ARIA-E（脳浮腫） | 1.7% | 12.6% |
| ARIA-H（微少出血） | 9.0% | 17.3% |
*CDR-SB（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes）：臨床認知症評価尺度
CDR-SBはプラセボ群と比較してレケンビ群で有意に改善していましたね！ただ、この差が臨床的にどのくらい影響があるのかは不明なところです。
審査報告書7)によれば、18か月時点におけるCDR-SBの悪化は、レケンビ群で27.1%（（CDR-SB変化量の群間差÷プラセボ群のCDR-SB変化量）×100）抑制されたことから、臨床的意義のある抑制効果が示されたとありました。
その他の副次評価項目（アミロイドPET測定による脳内アミロイド蓄積量など）についても、全てレケンビ群で有意な改善が認められています。審査報告書7)では、主要評価項目の他、副次評価項目の改善についても評価され、承認に至ったようでした。
ただし、やはりARIA関連の有害事象は注意する必要がありそうですね。直接比較はできませんが、アデュヘルムの臨床試験（EMERGE試験）ほど高くは無さそうな印象です。
副作用：ARIA関連の有害事象には注意
重大な副作用として、
- Infusion reaction（26.1%）
- アミロイド関連画像異常（ARIA）：ARIA-EとしてARIA-浮腫/滲出液貯留（12.6%）、ARIA-HとしてARIA-微小出血及びヘモジデリン沈着（13.6%）、脳表ヘモジデリン沈着症（5.2%）、脳出血（0.4%）
が挙げられています。
特にARIAには注意する必要がありそうです。
ちなみにですが、アミロイドβの蓄積や凝集に関わるタンパク質として「アポリポ蛋白質E（ApoE）」が知られていて、アルツハイマー型認知症の発症に関与していると考えられています。いくつかの遺伝子多型（ε2、ε3、ε4）があって、特に「ε4」の遺伝子多型を保有していると発症リスクが高くなります。
前述の臨床試験では、アポリポ蛋白質E ε4（ApoE ε4）の保有別（ヘテロ接合体/ホモ接合体）にARIAの発現頻度を確認したところ、以下の結果でした。
| Clarity AD試験のレケンビ群 | ARIA-E発現頻度 | ARIA-H発現頻度 |
| ApoE ε4遺伝子多型なし | 5.4% | 11.9% |
| ApoE ε4遺伝子多型あり ：ヘテロ接合体 ：ホモ接合体 |
15.8% ：10.9% ：32.6% |
19.7% ：14.0% ：39.0% |
ApoE ε4遺伝子多型を保有しているとARIAの発現頻度が高くなり、さらにホモ接合体で保有していると非常に高頻度に発現しています。
ARIA発症リスクを知ることができるため、治療開始前にApoE ε4の遺伝子検査をした方が良いと思いますね（現状、ApoE ε4の遺伝子検査は保険適応外）。
ただし、添付文書では、このように記載されていることから、ApoE ε4の遺伝子によらずARIAに注意する必要があります。
アポリポ蛋白E（ApoE）ε4ホモ接合型キャリアでApoEε4ヘテロ接合型キャリア及びノンキャリアよりもARIAの発現割合及び画像上の重症度、症候性ARIAの発現割合が高かったが、ApoEε4保因状況にかかわらず、8.1.1項～8.1.3項及び11.1.2項に規定のMRI検査を含むARIA管理を実施すること。
なお、アルツハイマー病患者におけるApoEε4ホモ接合型キャリアの割合は約15%である。
用法・用量
通常、レカネマブ（遺伝子組換え）として10mg/kgを、2週間に1回、約1時間かけて点滴静注します。
なお、ARIA発現時には以下の対応を行います。
用法及び用量に関連する注意
- MRI画像上軽度かつ無症候性のARIA-E、ARIA-Hが認められた場合は、慎重に臨床評価した上で、本剤の投与継続の可否を検討すること。投与継続する場合、特に注意深く経過観察すること。
- MRI画像上中等度及び重度のARIA-Eが認められた場合は、画像所見の消失まで投与を一時中断すること。MRI画像上1cmを超える脳出血並びに中等度及び重度のARIA-Hが認められた場合は、画像所見の安定化まで投与を一時中断すること。いずれの場合も注意深く経過観察し、投与再開は慎重な臨床判断の上で行うこと。
- 症候性ARIAが認められた場合は、これらの症状が消失するとともに、ARIA-Eでは画像所見の消失まで、ARIA-Hでは画像所見の安定化まで投与を一時中断すること。注意深く経過観察し、投与再開は慎重な臨床判断の上で行うこと。
ARIA発現時のフローチャートも添付文書に記載されているため、必ず確認するようにしましょう。
なお、レケンビの投与は原則18か月までとされています。
最適使用推進ガイドラインの要件
レケンビは最適使用推進ガイドラインの対象のため、施設・医師・患者要件が定められています。
なお、本ガイドラインは、
- 、独立行政法人医薬品医療機器総合機構
- 一般社団法人日本神経学会
- 一般社団法人日本神経治療学会
- 公益社団法人日本精神神経学会
- 一般社団法人日本認知症学会
- 一般社団法人日本老年医学会
- 公益社団法人日本老年精神医学会
- 一般社団法人日本脳卒中学会
の協力のもと作成されました。
かなりのボリュームがあるため、「初回投与時」の「患者要件」について、以下に掲載します（以下、全てに該当）。
- 患者本人及び家族・介護者の、安全性に関する内容も踏まえ本剤による治療意思が確認されていること。
- 本剤の禁忌に該当しないこと。
ー本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴がある患者。
ー本剤投与開始前に血管原性脳浮腫、5 個以上の脳微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症又は 1 cm を超える脳出血が認められる患者。 - MRI 検査（1.5 Tesla 以上）が実施可能であること。（例：金属を含む医療機器（MR 装置に対する適合性が確認された製品を除く）を植込み又は留置した患者は不可）
- 認知機能の低下及び臨床症状の重症度範囲が以下の（a）及び（b）の両方を満たすことが、投与開始前 1 か月以内の期間を目安に確認されていること。
（a）認知機能評価 MMSE スコア 22 点以上
（b）臨床認知症尺度 CDR 全般スコア 0.5 又は 1
独居者の場合は、患者の周囲の者、地域包括支援センター、医療ソーシャルワーカー等の協力を得て、独居者の日常生活の様子を聴取することにより客観的な評価を行い、CDR 全般スコアを評価すること。ただし、患者の周囲の者、地域包括支援センター、医療ソーシャルワーカー等からの情報が得られない等、CDR 全般スコア評価が困難な場合は、他の評価方法により、認知症の重症度の範囲が同等であることを確認した上で用いること。 - ①～④を満たすことを確認した上で、アミロイド PET 又は脳脊髄液（CSF）検査を実施し、Aβ 病理を示唆する所見が確認されていること。
MMSEスコアは、認知症の疑いがあるときに行う神経心理検査です。11の評価項目によって認知機能の低下を点数で客観的に計測することができます。
・27～30点：異常なし
・22～26点：軽度認知症の疑いもある
・21点以下：どちらかというと認知症の疑いが強い
臨床認知症評価尺度（CDR）は、6項目（記憶､ 見当式､ 判断力問題解決､社会適応､ 家庭状況･趣味･関心､ 介護状況）について0～3点のスコアリングを行い、認知症の重症度や進行度を評価するものです。
スコアの合計点は｢CDR-SB（CDR全般スコア）」と呼ばれ、レケンビは0.5「認知症疑い」または、1「軽度認知症」の場合に使用可能ですね。
その他、医師要件についても、以下のような専門医の認定を有している医師が治療の責任者として常勤で複数名配置されていることなどが定められていました。
- 日本神経学会
- 日本老年医学会
- 日本精神神経学会
- 日本脳神経外科学会
収載時の薬価
収載時（2023年12月20日）の薬価は以下の通りです。
- レケンビ点滴静注200mg：45,777円
- レケンビ点滴静注500mg：114,443円
算定根拠については下記の記事で解説しています。
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【新薬：薬価収載】2製品（2023年12月20日）
続きを見る
まとめ・あとがき
レケンビはこんな薬
- 初の抗アミロイドβ抗体で、BBBを通過して脳内のアミロイドβプロトフィブリルを特異的に阻害する
- 2週間に1度の点滴静注
- ARIA関連有害事象には注意が必要（ApoE ε4遺伝子多型保有の場合、高リスク）
アルツハイマー型認知症はこの数十年間、様々な薬剤開発が行われましたが、残念ながら全て失敗しています。
そんな中、初の抗アミロイドβ抗体薬として期待されていたアデュヘルムでしたが、残念ながら継続審議中で暫くは承認されない見込みです。
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アデュヘルム（アデュカヌマブ）の作用機序・特徴【アルツハイマー型認知症】
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よって、日本国内ではレケンビが初の抗アミロイドβ抗体薬として登場しました！
ただ、ARIAなどの副作用の懸念もあるため、対象患者さんの絞り込みも重要だと思います。「最適使用推進ガイドライン」の対象品目のため、対象施設・対象患者さんの要件等は要チェックですね。
以上、今回はアルツハイマー型認知症とレケンビ（レカネマブ）の作用機序について解説しました！
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