レケンビ（レカネマブ）の作用機序【アルツハイマー型認知症】

2023年9月25日、「アルツハイマー型認知症」を対象疾患とするレケンビ（レカネマブ）が承認されました！

なお、本剤は優先審査品目に指定されていましたね。

エーザイ｜ニュースリリース

国内では初となる抗アミロイドβ抗体薬に分類されています。

抗アミロイドβ抗体薬は既に日本で申請中・継続審議中のアデュヘルム（アデュカヌマブ）がありますが、追加の試験が必要とのことで、承認までの道のりはかなり伸びたと考えられます。

木元 貴祥

アデュヘルムはまだまだ1～2年以上はかかりそうな印象です。そのまま申請取り下げもあり得ますね…。

従って、抗アミロイドβ抗体薬としてはレケンビが初の登場となりました！

今回はアルツハイマー型認知症とレケンビ（レカネマブ）の作用機序について解説します。

物忘れとアルツハイマー型認知症

物忘れには「加齢」によるものと「認知症」が原因となるものがあります。

加齢によるものは、脳の生理的な老化が原因で起こり、その程度は一部の物忘れであり、ヒントがあれば思い出すことが可能です。本人にも自覚はありますが、進行することはなく、日常生活にも支障は無いと言われています。

一方、認知症は脳の神経細胞の急激な破壊により起こり、物事全体がすっぽりと抜け落ち、ヒントがあっても思い出すことができません。本人に自覚はないことが一般的で、進行性かつ日常生活に支障をきたします。

このような認知症の中でも最も多いのが「アルツハイマー型認知症」で、認知症全体の約6割を占めています。¹⁾

一般的に認知症＝アルツハイマーと認識をされる方も多いと思いますが、認知症の中には、脳血管障害によって発現するものや、レビー小体と呼ばれる物質によって発現するもの、等もあります。

アルツハイマー型認知症の原因と検査

アルツハイマー型認知症は、脳内の神経細胞に「アミロイドβ」や「タウ（tau）」と呼ばれる特殊なタンパク質が溜まって神経細胞が死んでしまうことによって認知障害が起こると考えれています。

特にアミロイドβはアルツハイマー型認知症の発症に重要ですね。

元々はAPP（アミロイド前駆体タンパク質）と呼ばれるタンパク室からβ/γセクレターゼによって切り出され、その後、次第に重合していって毒性の高い凝集体を形成し、やがては老人斑となってアルツハイマー型認知症を発症します。

近年の報告によると、発症プロセスとしての神経毒性の本体は繊維化して不溶性となったアミロイドβ凝集体ではなく、その前段階である可溶性の「アミロイドβプロトフィブリル」ではないかと考えられています。

木元 貴祥

従って、これらの特殊なタンパク質を検出することは、アルツハイマー型認知症の診断において有用な情報のひとつですね！

現時点では、「タウ」を検出することはできませんが、「アミロイドβ」の検出は、検査薬とPET検査を行うことで可能です。具体的にはビザミル静注（フルテメタモル）やアミヴィッド静注（フロルベタピル（¹⁸F））などがありますね。

既にビザミル静注とアミヴィッド静注に対して「アルツハイマー病による軽度認知障害又は認知症が疑われる患者の脳内アミロイドベータプラークの可視化」の適応拡大が承認されています。

木元 貴祥

検査にはPET-CTが必要ですが、国内では400施設500台のPET-CTしかないため、どの施設でどう検査するのか、検討が必要だと思います。

治療

治療の基本は薬物治療です。¹⁾

できるだけ早期に発見して早期に治療を行うことで、進行を抑制することが可能で、使用可能な薬剤には以下のものがあります。

• アセチルコリンエステラーゼ阻害薬：ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン
• NMDA受容体拮抗薬：メマンチン

最近ではドネペジルの外用剤アリドネパッチも登場しました。

中心となるのはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬ですね。単剤から使用し、効果不十分な場合には他のアセチルコリンエステラーゼに切り替えたり、メマンチンと併用したりします。

今回ご紹介するレケンビは早期のアルツハイマー型認知症に使用することで、上記薬剤と同様に認知の進行抑制効果が期待されています！

レケンビ（レカネマブ）の作用機序と特徴：BBBを通過する抗Aβ抗体

レケンビはアミロイドβを標的とする初の抗アミロイドβ抗体薬です！

点滴静注によって血管内に投与された後、血液脳関門（BBB）から脳組織内に移行します（移行率は0.5%未満）。²⁾

木元 貴祥

通常、高分子のタンパク質（抗体）はBBBを通過することができないのですが、不思議と通過できるようです（機序は不明）。

ただし、BBBを通過することによってBBBが破壊され、アミロイド関連画像異常（ARIAアリア：Amyloid-related imaging abnormalities）を引き起こす可能性も示唆されているので注意が必要かもしれません。³⁾

ARIAには主に以下の2つが知られています。

なお、ARIAが引き起こされる明確な原因は現時点では不明ですが、BBBの破壊以外にも、脳血管に沈着していたアミロイドβとレケンビが反応することで、血管透過性の亢進やマクロファージの集積（炎症の活性化）によって血液成分が滲出し、浮腫や出血が引き起こされると示唆する報告⁴⁾もあります。

さて、脳組織に到達したレケンビは神経細胞のアミロイドβプロトフィブリルに結合し、その働きと凝集を抑制すると考えられています。アミロイドβプロトフィブリルは神経毒性が強く、不溶性のアミロイドβ凝集体の前駆物質のため、これを阻害することでアミロイドβ量の減少効果、進行抑制効果が期待できます。

アデュヘルム（アデュカヌマブ）との作用機序の違い

同様の作用機序を有する薬剤（国内未承認、継続審議中）としてアデュヘルム（アデュカヌマブ）がありますが、作用するアミロイドβの段階および脳内移行率が異なっています。

レケンビは可溶性のアミロイドβプロトフィブリルとの結合能が強い一方で、アデュヘルムは不溶性のアミロイドβ凝集体との結合能が強いことが示唆されています。⁵⁾

また、脳内移行率も異なっていて、アデュヘルムは用量依存的にBBBを通過して脳内に移行することから、副作用のARIAの発現率が高い可能性も考えられています。

木元 貴祥

この差が臨床的な効果や副作用に直接関係しているのかは不明ですが、両薬剤の有効性・安全性プロファイルを考える参考情報になるかなと思います！

エビデンス紹介：Clarity AD試験

根拠となった臨床試験をご紹介します（Clarity AD試験）。⁶⁾

本試験は、早期アルツハイマー病（アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度のアルツハイマー型認知症と定義）患者さんを対象に、レケンビとプラセボを比較した国際共同第Ⅲ相臨床試験です（日本を含む）。

本試験の主要評価項目は「投与18か月時点におけるベースラインからのCDR-SBの変化量*」とされ、結果は以下の通りでした。

*CDR-SB（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes）：臨床認知症評価尺度

CDR-SBはプラセボ群と比較してレケンビ群で有意に改善していましたね！ただ、この差が臨床的にどのくらい影響があるのかは不明なところです。

審査報告書⁷⁾によれば、18か月時点におけるCDR-SBの悪化は、レケンビ群で27.1%（（CDR-SB変化量の群間差÷プラセボ群のCDR-SB変化量）×100）抑制されたことから、臨床的意義のある抑制効果が示されたとありました。

その他の副次評価項目（アミロイドPET測定による脳内アミロイド蓄積量など）についても、全てレケンビ群で有意な改善が認められています。審査報告書⁷⁾では、主要評価項目の他、副次評価項目の改善についても評価され、承認に至ったようでした。

ただし、やはりARIA関連の有害事象は注意する必要がありそうですね。直接比較はできませんが、アデュヘルムの臨床試験（EMERGE試験）ほど高くは無さそうな印象です。

副作用：ARIA関連の有害事象には注意

重大な副作用として、

• Infusion reaction（26.1%）
• アミロイド関連画像異常（ARIA）：ARIA-EとしてARIA-浮腫/滲出液貯留（12.6%）、ARIA-HとしてARIA-微小出血及びヘモジデリン沈着（13.6%）、脳表ヘモジデリン沈着症（5.2%）、脳出血（0.4%）

が挙げられています。

特にARIAには注意する必要がありそうです。

ちなみにですが、アミロイドβの蓄積や凝集に関わるタンパク質として「アポリポ蛋白質E（ApoE）」が知られていて、アルツハイマー型認知症の発症に関与していると考えられています。いくつかの遺伝子多型（ε2、ε3、ε4）があって、特に「ε4」の遺伝子多型を保有していると発症リスクが高くなります。

前述の臨床試験では、アポリポ蛋白質E ε4（ApoE ε4）の保有別（ヘテロ接合体/ホモ接合体）にARIAの発現頻度を確認したところ、以下の結果でした。

ApoE ε4遺伝子多型を保有しているとARIAの発現頻度が高くなり、さらにホモ接合体で保有していると非常に高頻度に発現しています。

ARIA発症リスクを知ることができるため、治療開始前にApoE ε4の遺伝子検査をした方が良いと思いますね（現状、ApoE ε4の遺伝子検査は保険適応外）。

ただし、添付文書では、このように記載されていることから、ApoE ε4の遺伝子によらずARIAに注意する必要があります。

アポリポ蛋白E（ApoE）ε4ホモ接合型キャリアでApoEε4ヘテロ接合型キャリア及びノンキャリアよりもARIAの発現割合及び画像上の重症度、症候性ARIAの発現割合が高かったが、ApoEε4保因状況にかかわらず、8.1.1項～8.1.3項及び11.1.2項に規定のMRI検査を含むARIA管理を実施すること。

なお、アルツハイマー病患者におけるApoEε4ホモ接合型キャリアの割合は約15%である。

用法・用量

通常、レカネマブ（遺伝子組換え）として10mg/kgを、2週間に1回、約1時間かけて点滴静注します。

なお、ARIA発現時には以下の対応を行います。

ARIA発現時のフローチャートも添付文書に記載されているため、必ず確認するようにしましょう。

収載時の薬価

現時点では薬価未収載です。

木元 貴祥

米国での年間価格は26,500ドル（約370万円）とされていますが、国内ではどうなるのか注目です。

ちなみに、ニュースリリースにおいて、米国での価格については、レケンビによる社会的価値を下回ることから、その分が社会に還元されると述べられていました。

米国社会において試算された年間社会的価値である 37,600 ドルを 11,100 ドル下回る価格に設定しています。また、投与頻度の少ない維持療法の開発を進めており、これにより LEQEMBI の年間価格はさらに低減する可能性があります。今後 10 年間で LEQEMBI による治療が徐々に拡大していけば、ディスカウントやリベートを含め、米国社会にもたらす可能性のある数百億ドルの社会的インパクトのうち約６割が米国社会に還元されると考えています。

早期アルツハイマー病治療薬 LEQEMBI™（レカネマブ）の米国における価格設定のアプローチは「医薬品の社会的価値」と「価格」の関係性に関するエーザイの考え方に基づく―全てのステークホルダーの価値最大化と社会への価値還元を追求－

2023年11月15日に開催された中医協（中央社会保険医療協議会 総会（第564回））では、「レケンビは通常どおりの算定方法（類似薬効比較方式または原価計算方式）により算定し、補正加算は既存のルールにしたがって評価することとする」と了承されました。

今後、このルールに沿って薬価収載されると見込まれます。

まとめ・あとがき

アルツハイマー型認知症はこの数十年間、様々な薬剤開発が行われましたが、残念ながら全て失敗しています。

そんな中、初の抗アミロイドβ抗体薬として期待されていたアデュヘルムでしたが、残念ながら継続審議中で暫くは承認されない見込みです。

よって、日本国内ではレケンビが初の抗アミロイドβ抗体薬として登場しました！

木元 貴祥

アルツハイマー型認知症を根治させる薬ではありませんが、より進行を遅らせられると期待！

ただ、ARIAなどの副作用の懸念もあるため、対象患者さんの絞り込みも重要だと思います。「最適使用推進ガイドライン」の対象品目のため、対象施設・対象患者さんの要件等は要チェックですね。

以上、今回はアルツハイマー型認知症とレケンビ（レカネマブ）の作用機序について解説しました！