ケサンラ（ドナネマブ）の作用機序：レケンビとの違い【アルツハイマー型認知症】

2024年9月24日、「アルツハイマー型認知症」を対象疾患とするケサンラ点滴静注液（ドナネマブ）が承認されました！

日本イーライリリー｜ニュースリリース

製品名	ケサンラ点滴静注液350mg
一般名	ドナネマブ（遺伝子組換え）
製品名の由来	特になし
製造販売	日本イーライリリー（株）
効能・効果	アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の進行抑制
用法・用量	通常、1回700mgを4週間隔で3回、 その後は1回1400mgを4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注する
収載時の薬価	66,948円
発売日	2024年11月26日（HP）

 

国内では、レケンビ（レカネマブ）に次ぐ抗アミロイドβ抗体薬です！

レケンビ（レカネマブ）の作用機序【アルツハイマー型認知症】

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既に、米国FDAでも製品名「Kisunla」として2024年7月に承認されました（Kisunlaの製品ページ）。

 

 

今回はアルツハイマー型認知症とケサンラ（ドナネマブ）の作用機序について解説します。

 

物忘れとアルツハイマー型認知症

物忘れには「加齢」によるものと「認知症」が原因となるものがあります。

 

加齢によるものは、脳の生理的な老化が原因で起こり、その程度は一部の物忘れであり、ヒントがあれば思い出すことが可能です。本人にも自覚はありますが、進行することはなく、日常生活にも支障は無いと言われています。

 

一方、認知症は脳の神経細胞の急激な破壊により起こり、物事全体がすっぽりと抜け落ち、ヒントがあっても思い出すことができません。本人に自覚はないことが一般的で、進行性かつ日常生活に支障をきたします。

 

このような認知症の中でも最も多いのが「アルツハイマー型認知症」で、認知症全体の約6割を占めています。¹⁾

 

 

一般的に認知症＝アルツハイマーと認識をされる方も多いと思いますが、認知症の中には、脳血管障害によって発現するものや、レビー小体と呼ばれる物質によって発現するもの、等もあります。

 

アルツハイマー型認知症の原因と検査

アルツハイマー型認知症は、脳内の神経細胞に「アミロイドβ（Aβ）」や「タウ（tau）」と呼ばれる特殊なタンパク質が溜まって神経細胞が死んでしまうことによって認知障害が起こると考えれています。

特にアミロイドβはアルツハイマー型認知症の発症に重要ですね。

 

元々はAPP（アミロイド前駆体タンパク質）と呼ばれるタンパク室からβ/γセクレターゼによって切り出され、その後、次第に重合していって毒性の高い凝集体を形成し、やがては老人斑となってアルツハイマー型認知症を発症します。

近年の報告によると、発症プロセスとしての神経毒性の本体は繊維化して不溶性となったアミロイドβ凝集体ではなく、その前段階である可溶性の「アミロイドβプロトフィブリル」ではないかと考えられています。

 

 

現時点では、「タウ」を検出することはできませんが、「アミロイドβ」の検出は、検査薬とPET検査を行うことで可能です。具体的にはビザミル静注（フルテメタモル）やアミヴィッド静注（フロルベタピル（¹⁸F））などがありますね。

ビザミル（フルテメタモル）の作用機序【アルツハイマー検査薬】

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既にビザミル静注とアミヴィッド静注に対して「アルツハイマー病による軽度認知障害又は認知症が疑われる患者の脳内アミロイドベータプラークの可視化」の適応拡大が承認されています。

 

PET-CTについて、国内では400施設500台のPET-CTしかありませんが、その場合、「脳脊髄液（CSF）検査」にてアミロイドβ病理を示唆する所見が確認されれば投与可能とのことです。

 

治療

治療の基本は薬物治療です。¹⁾

できるだけ早期に発見して早期に治療を行うことで、進行を抑制することが可能で、使用可能な薬剤には以下のものがあります。

• アセチルコリンエステラーゼ阻害薬：ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン
• NMDA受容体拮抗薬：メマンチン

 

最近ではドネペジルの外用剤アリドネパッチも登場しました。

アリドネパッチ（ドネペジル）の作用機序【アルツハイマー型認知症】

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中心となるのはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬ですね。単剤から使用し、効果不十分な場合には他のアセチルコリンエステラーゼに切り替えたり、メマンチンと併用したりします。

 

今回ご紹介するケサンラは早期のアルツハイマー型認知症に使用することで、上記薬剤と同様に認知の進行抑制効果が期待されています！

 

アルツハイマー型認知症では、妄想・易怒性などの「行動・心理症状（BPSD（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia）」を併発することがあり、そのうちアジテーション（焦燥性興奮）に対してはレキサルティ（ブレクスピプラゾール）が承認されています。

レキサルティ（ブレクスピプラゾール）の作用機序【統合失調症/うつ病/ADに伴うアジテーション】

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ケサンラ（ドナネマブ）の作用機序と特徴：抗Aβ抗体

ケサンラはアミロイドβを標的とする抗アミロイドβ抗体薬です！

点滴静注によって血管内に投与された後、血液脳関門（BBB）から脳組織内に移行します。

 

 

ただし、BBBを通過することによってBBBが破壊され、アミロイド関連画像異常（ARIAアリア：Amyloid-related imaging abnormalities）を引き起こす可能性も示唆されているので注意が必要かもしれません。²⁾

 

ARIAには主に以下の2つが知られています。

 

なお、ARIAが引き起こされる明確な原因は現時点では不明ですが、BBBの破壊以外にも、脳血管に沈着していたアミロイドβとケサンラが反応することで、血管透過性の亢進やマクロファージの集積（炎症の活性化）によって血液成分が滲出し、浮腫や出血が引き起こされると示唆する報告³⁾もあります。

 

さて、脳組織に到達したケサンラは神経細胞のアミロイドβ凝集体に結合し、その働きと凝集を抑制すると考えられています。これを阻害することでアミロイドβ量の減少効果、進行抑制効果が期待できます。

 

レケンビ（レカネマブ）との作用機序の違い

同様の作用機序を有する薬剤としてレケンビ（レカネマブ）がありますが、作用するアミロイドβの段階が異なっています。

 

レケンビは可溶性のアミロイドβプロトフィブリルとの結合能が強い一方で、ケサンラは不溶性のアミロイドβ凝集体との結合能が強いことが示唆されています。⁴⁾

 

 

エビデンス紹介：TRAILBLAZER-ALZ 2試験

根拠となった臨床試験をご紹介します（TRAILBLAZER-ALZ 2試験）。⁵⁾

本試験は、早期アルツハイマー病（アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度のアルツハイマー型認知症と定義）患者さんを対象に、ケサンラとプラセボを比較した国際共同第Ⅲ相臨床試験です（日本を含む）。

アミロイドプラークレベル（24週と52週で評価）が1回のPETスキャンで11Centiloid未満、または2回連続のPETスキャンで11～25Centiloidである場合、ケサンラはプラセボに切り替え

 

本試験の主要評価項目は、ベースラインから76週までの「統合アルツハイマー病評価尺度（iADRS）スコアの変化量」とされ、結果は以下の通りでした。

	プラセボ	ケサンラ
iADRSスコアの変化量	－13.1	－10.2
	群間差：2.92（95%CI:1.51～4.33） P<0.001
CDR-SB*の変化量	2.42	1.72
	群間差：－0.7（95%CI:－0.95～－0.45） P<0.001
ARIA-E（脳浮腫）	1.9%	24.0%
ARIA-H（微少出血）	7.4%	19.7%

*CDR-SB（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes）：臨床認知症評価尺度

 

iADRSスコアもCDR-SBも、プラセボ群と比較してケサンラ群で有意に改善していましたね！ただ、この差が臨床的にどのくらい影響があるのかは不明なところです。

なお、本試験の日本人における結果も報告⁶⁾されていて、全体集団と同程度の有効性・安全性であるとされていました。

 

レケンビの臨床試験（Clarity AD試験）⁷⁾のCDR-SBの結果と比べてみると、有効性についてはそこまで大差は無さそうな印象でした。

ARIAの発現頻度は、数値だけみるとケサンラの方が高い傾向ですが、患者背景が異なるため、明確な差はそこまで無さそうです。

 

 

副作用：ARIA関連の有害事象には注意

類薬のレケンビと同じく、重大な副作用として、

• Infusion reaction（8.3%）、アナフィラキシー（0.4%）
• アミロイド関連画像異常（ARIA）（36.8%）、脳出血（0.4%）：ARIA-E（24.0%）、ARIA-H（31.4%）

が挙げられています。

 

特にARIAには注意する必要がありそうです。

 

ちなみにですが、アミロイドβの蓄積や凝集に関わるタンパク質として「アポリポ蛋白質E（ApoE）」が知られていて、アルツハイマー型認知症の発症に関与していると考えられています。いくつかの遺伝子多型（ε2、ε3、ε4）があって、特に「ε4」の遺伝子多型を保有していると発症リスクが高くなります。

 

前述の臨床試験では、アポリポ蛋白質E ε4（ApoE ε4）の保有別（ヘテロ接合体/ホモ接合体）にARIAの発現頻度を確認したところ、以下の結果でした。

TRAILBLAZER-ALZ 2試験のケサンラ群	ARIA-E発現頻度
ApoE ε4遺伝子多型なし	15.7%
ApoE ε4遺伝子多型あり ：ヘテロ接合体 ：ホモ接合体	：22.8% ：40.6%

 

ApoE ε4遺伝子多型を保有しているとARIAの発現頻度が高くなり、さらにホモ接合体で保有していると非常に高頻度に発現しています。

 

ARIA発症リスクを知ることができるため、治療開始前にApoE ε4の遺伝子検査をした方が良いと思いますね（現状、ApoE ε4の遺伝子検査は保険適応外）。

 

用法・用量

通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として1回700mg（2バイアル）を4週間隔で3回、その後は1回1400mg（4バイアル）を4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注します。

 

 

なお、ARIA発現時には以下の対応を行います。

 

 

ARIA発現時のフローチャートも添付文書に記載されているため、必ず確認するようにしましょう。

 

新しい用法・用量（Modified投与法）に期待

2024年10月29日には、Modifiedの用法・用量（初回1バイアル、2回目2バイアル、3回目3バイアル、4回目以降は通常通り4バイアル）を実施することで、従来法に比べてARIA-E発生率が24%から14%に減少したと発表がありました。

 

 

投与終了の目安と投与制限

ケサンラは原則18か月間まで投与可能ですが、投与開始から12か月時点でアミロイドPET検査を行い、アミロイドの除去を確認できた場合には18か月を待たずに投与を終了できるとのことです。

類薬のレケンビの投与制限も同じく18か月ですが、投与終了の目安はありません。

 

 

2024年8月29日には、ビザミル静注とアミヴィッド静注に対して「抗アミロイドベータ抗体薬投与後の脳内アミロイドベータプラークの可視化」の適応拡大が承認されています。

ビザミル（フルテメタモル）の作用機序【アルツハイマー検査薬】

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最適使用推進ガイドラインの要件

類薬のレケンビと同様、ケサンラも最適使用推進ガイドラインの対象のため、施設・医師・患者要件が定められています。

最適使用推進ガイドライン　ドナネマブ（遺伝子組換え）

 

なお、本ガイドラインは、

• 独立行政法人医薬品医療機器総合機構
• 一般社団法人日本神経学会
• 一般社団法人日本神経治療学会
• 公益社団法人日本精神神経学会
• 一般社団法人日本認知症学会
• 一般社団法人日本老年医学会
• 公益社団法人日本老年精神医学会
• 一般社団法人日本脳卒中学会

の協力のもと作成されました。

 

かなりのボリュームがあるため、「初回投与時」の「患者要件」について、以下に掲載します（以下、全てに該当）。

 

 

flortaucipir（フロルタウシピル）（¹⁸F）は新規の放射性診断薬で、2024年12月2日の厚労省の薬事審議会医薬品第一部会にて、製品名タウヴィッド静注として審議される予定です。

効能・効果は「アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症患者におけるドナネマブ（遺伝子組換え）の適切な投与の補助」で、2025年の正式承認が見込まれています。

 

収載時の薬価

収載時（2024年11月20日）の薬価は以下の通りです。

• ケサンラ点滴静注液350mg：66,948円（1日薬価：8,560円）

 

以下の記事で算定根拠等について解説しています。

【新薬：薬価収載】17製品（2024年11月20日）

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ケサンラとレケンビの違い・比較

抗Aβ抗体薬のケサンラとレケンビについて、比較の一覧表を作成しました。

 

有効性・安全性については、直接比較できないため、どちらがよいのかは不明です。

 

 

まとめ・あとがき

 

アルツハイマー型認知症はこの数十年間、様々な薬剤開発が行われましたが、残念ながらそのほとんどが失敗しています。

そんな中、初の抗アミロイドβ抗体薬として2023年にレケンビが登場しました。

レケンビ（レカネマブ）の作用機序【アルツハイマー型認知症】

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ケサンラも同様の作用機序ですが、アミロイドβに対する作用部位が異なるため、新たな治療選択肢として期待できるのではないでしょうか。

 

最近では、ドネペジルの初の経皮吸収型製剤であるアリドネパッチも登場しましたね。以下の記事で解説しています。

アリドネパッチ（ドネペジル）の作用機序【アルツハイマー型認知症】

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以上、今回はアルツハイマー型認知症とケサンラ（ドナネマブ）の作用機序について解説しました！