1.中枢神経系

アデュヘルム(アデュカヌマブ)の作用機序・特徴【アルツハイマー型認知症】

2021年12月22日、厚労省の薬食審医薬品第一部会にて「アルツハイマー型認知症」を対象疾患とするアデュヘルム(アデュカヌマブ)の承認可否が審議されましたが、残念ながら継続審議となりました。

エーザイ|申請のニュースリリース

現時点では未承認のためご注意ください。

基本情報

製品名アデュヘルム
一般名アデュカヌマブ
製品名の由来
製薬会社製造販売:バイオジェン・ジャパン(株)
販売:エーザイ(株)
効能・効果アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度のアルツハイマー型認知症の進行抑制?
用法・用量4週に1回点滴静注?
収載時の薬価
発売日

 

国内では初となる抗アミロイドベータ(Aβ)抗体薬に分類されています!

 

米国でも既に承認されていますが、臨床試験の結果がスッキリするものではなかったため、なかなか治療は浸透していないようです。

 

木元 貴祥
第一部会では以下の理由から追加の試験データの提出が求められたそうですね…。
  • 申請の根拠とされた2つの国際共同第Ⅲ相試験の結果に一貫性が無いこと
  • 探索的な評価項目である脳内アミロイドβプラーク低下の臨床的意義が確立していないこと
  • 本剤の投与によって、脳の浮腫や出血などがみられること

【引用】厚労省|医薬品第一部会 審議の概要について

 

追加の試験が必要とのことで、承認までの道のりはかなり伸びたと考えられます。1~2年以上はかかりそうな印象です。

 

今回はアルツハイマー型認知症とアデュヘルム(アデュカヌマブ)の作用機序について解説します。

 

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物忘れとアルツハイマー型認知症

物忘れには「加齢」によるものと「認知症」が原因となるものがあります。

 

加齢によるものは、脳の生理的な老化が原因で起こり、その程度は一部の物忘れであり、ヒントがあれば思い出すことが可能です。本人にも自覚はありますが、進行することはなく、日常生活にも支障は無いと言われています。

 

一方、認知症は脳の神経細胞の急激な破壊により起こり、物事全体がすっぽりと抜け落ち、ヒントがあっても思い出すことができません。本人に自覚はないことが一般的で、進行性かつ日常生活に支障をきたします

 

このような認知症の中でも最も多いのが「アルツハイマー型認知症」で、認知症全体の約6割を占めています。1)

 

一般的に認知症=アルツハイマーと認識をされる方も多いと思いますが、認知症の中には、脳血管障害によって発現するものや、レビー小体と呼ばれる物質によって発現するもの、等もあります。

 

アルツハイマー型認知症の原因と検査

アルツハイマー型認知症は、脳内の神経細胞に「アミロイドベータ(Aβ)」や「タウ(tau)」と呼ばれる特殊なタンパク質が溜まって神経細胞が死んでしまうことによって認知障害が起こると考えれています。

特にAβはアルツハイマー型認知症の発症に重要ですね。

 

元々はAPP(アミロイド前駆体タンパク質)と呼ばれるタンパク室からβ/γセクレターゼによって切り出され、その後、次第に重合していって毒性の高い凝集体を形成し、やがては老人斑となってアルツハイマー型認知症を発症します。

アミロイドベータ(Aβ)はアルツハイマー型認知症の発症・進行に関与している

 

木元 貴祥
従って、これらの特殊なタンパク質を検出することは、アルツハイマー型認知症の診断において有用な情報のひとつとされていますよ!

 

現時点では、「タウ」を検出することはできませんが、「Aβ」の検出は、検査薬とPET検査を行うことで可能です。具体的にはビザミル静注(フルテメタモル)やアミヴィッド静注(フロルベタピル(18F))などがありますね。

ビザミル(フルテメタモル)の作用機序【アルツハイマー検査薬】

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治療

治療の基本は薬物治療です。1)

できるだけ早期に発見して早期に治療を行うことで、進行を抑制することが可能で、使用可能な薬剤には以下のものがあります。

  • アセチルコリンエステラーゼ阻害薬:ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン
  • NMDA受容体拮抗薬:メマンチン
アリセプト(ドネペジル)の作用機序【認知症】

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中心となるのはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬ですね。単剤から使用し、効果不十分な場合には他のアセチルコリンエステラーゼに切り替えたり、メマンチンと併用したりします。

 

今回ご紹介するアデュヘルムは早期のアルツハイマー型認知症に使用することで、上記薬剤と同様に認知の進行抑制効果が期待されています!

 

アデュヘルム(アデュカヌマブ)の作用機序と特徴:BBBを通過する抗Aβ抗体

アデュヘルムはAβを標的とする初の抗Aβ抗体薬です!

点滴静注によって血管内に投与された後、血液脳関門(BBB)を用量依存的に突破して脳組織内に移行します。2)

 

木元 貴祥
通常、高分子のタンパク質(抗体)はBBBを通過することができないのですが、不思議と通過できるようです(機序は不明)。

 

何らかのトランスポーターの関与も示唆されていますね3)。不思議。

ただし、BBBを通過することによってBBBが破壊され、アミロイド関連画像異常(ARIA:Amyloid-related imaging abnormalities)を引き起こす可能性も示唆されているので注意が必要かもしれません。3-4)

ARIAには主に以下の2つが知られています。

  • ARIA-E:血液脳関門の内皮接合部の破壊とそれに続く体液の蓄積を伴う脳浮腫
  • ARIA-H:脳微小出血と呼ばれる小さな出血

 

さて、脳組織に到達したアデュヘルムは神経細胞のAβに結合し、その働きと凝集を抑制すると考えられています。その結果、Aβ量の減少効果、進行抑制効果が期待されますね!

アデュヘルム(アデュカヌマブ)の作用機序と特徴:Aβを特異的に認識する抗Aβ抗体薬

 

エビデンス紹介:EMERGE試験、ENGAGE試験

根拠となった臨床試験をご紹介します。

アミロイドの蓄積が確認されたアルツハイマー型認知症の初期段階(軽度認知障害および軽度認知症)の患者さんを対象とした2つの第Ⅲ相臨床試験(EMERGE試験、ENGAGE試験)が行われましたが、いずれも中間解析において主要評価項目を達成する見込みが低かったため中止されています。

エーザイ|バイオジェンとエーザイ、アルツハイマー病を対象としたアデュカヌマブの臨床第III相国際共同試験(ENGAGE試験、EMERGE試験)を中止

 

しかし、その後、追加で追跡調査が行われ、EMERGE試験の高用量群においてのみ有効性が確認されました。4)

 

木元 貴祥
こういった背景があったからこそ、FDA審査の際にも承認に対して否定的な意見が多かったようですね・・・。日本でも同じくです。

 

今回は代表としてEMERGE試験について簡単に紹介していきましょう。本試験の主要評価項目は「投与78週におけるベースラインからのCDR-SBの変化量*」とされ、結果は以下の通りでした。

プラセボアデュヘルム
低用量群
アデュヘルム
高用量群
CDR-SBの変化量1.74-0.26-0.39
-プラセボとの差
p=0.0901
プラセボとの差
0.0120
ARIA-E(脳浮腫)2.2%25.7%34.0%
ARIA-H(微少出血)6.9%16.2%18.6%

*CDR-SB(Clinical Dementia Rating Sum of Boxes):臨床認知症評価尺度

 

CDR-SBはプラセボと比較してアデュヘルム高用量群で有意に改善していたものの、やはりARIA関連の有害事象は注意する必要がありそうですね。用量依存的に発現頻度が高くなっています・・・。

 

この他、アミロイドプラーク沈着のイメージングでは、アデュヘルム低用量群・高用量群の両群において、投与26週および投与78週でプラセボ投与群と比較して、アミロイドプラーク沈着の減少が確認されていました(P<0.001)。

 

副作用:ARIA関連の有害事象には注意

後日更新予定です。

ARIA関連の有害事象には注意する必要がありそうです。

 

用法・用量

後日更新予定です。

臨床試験では4週間に1度、1時間かけて点滴静注されていました。

 

収載時の薬価

現時点では未承認かつ薬価未収載です。

 

まとめ・あとがき

アデュヘルムはこんな薬

  • 初の抗Aβ抗体で、BBBを通過して脳内のAβを特異的に阻害する
  • 4週間に1度の点滴静注
  • ARIA関連有害事象には注意が必要

 

アルツハイマー型認知症はこの数十年間、様々な薬剤開発が行われましたが、残念ながら全て失敗しています。

そんな中、Aβに着目したアデュヘルムは臨床試験の懐疑は残るものの、臨床的有効性を示した初の抗体薬です。

 

木元 貴祥
ポテンシャルとしてはあると思いますが、今後、追加試験のデータが早期に提出されることを期待したいと思います!

 

以上、今回はアルツハイマー型認知症とアデュヘルム(アデュカヌマブ)の作用機序について解説しました!

 

 

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  • この記事を書いた人

木元 貴祥

株式会社PASS MED(パスメド)代表

【保有資格】薬剤師、FP、他
【経歴】大阪薬科大学卒業後、外資系製薬会社「日本イーライリリー」のMR職、薬剤師国家試験対策予備校「薬学ゼミナール」の講師、保険調剤薬局の薬剤師を経て現在に至る。

今でも現場で働く現役バリバリの薬剤師で、薬のことを「分かりやすく」伝えることを専門にしています。

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