エザルミア（バレメトスタット）の作用機序【ATL】

2024年6月24日、エザルミア錠（バレメトスタット）の「再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）」に対する適応拡大が承認されました！

第一三共｜ニュースリリース

エザルミアは、2022年9月26日に「成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）」を対象疾患として承認されたEZH1/2阻害薬です。エピジェネティクス関連タンパク質に作用する薬剤ですね。

木元 貴祥

エピジェネティクス・・・・なんのこっちゃって感じですよね（笑）

国内では、別疾患ですがEZH2阻害薬のタズベリク（タゼメトスタット）が承認・販売されています。

今回はエピジェネティクスと共に、ATLの疾患、エザルミア（バレメトスタット）の作用機序について解説していきます！

末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）については、エピジェネティクス関連タンパク質（HDAC）に作用するハイヤスタ（ツシジノスタット）の記事をご参照ください。

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エピジェネティクスとは

通常、体内のタンパク質発現は遺伝子配列（DNA配列）によって制御されています。しかし、目の細胞と肝臓の細胞、DNA配列は同じでも発現しているタンパク質は全く異なりますよね？

このように、DNA配列以外でタンパク質の発現を制御しているのがエピジェネティクスと呼ばれるシステムです。ちなみに、ジェネティクスは「遺伝学」、エピは「上に」という意味。つまり遺伝子情報の上にさらに修飾されたもの、という意味合いでしょうか。

具体的にはDNAはヒストンと呼ばれるタンパク質に巻き付いて存在していますが、ヒストンが緩んだ状態では遺伝子の転写が活性化され、タンパク質の発現量が増えます。しかし、ヒストンが凝集した状態では遺伝子の転写が行われず、タンパク質の発現も抑制されています。¹⁾

木元 貴祥

ヒストンの凝集や緩みに関与しているのがエピジェネティクス関連タンパク質というわけです。

通常、体内にはがん細胞の発生を抑制するため、がん抑制遺伝子・タンパク質が存在しています。しかし、エピジェネティクス関連タンパク質に異常があると、上手くがん抑制遺伝子・タンパク質が合成されなくなり、がんの発生や増殖に関与することが知られています。

成人T細胞白血病リンパ腫

造血機腫瘍の中でも、リンパ系の血球成分（例：B細胞、T細胞、NK細胞など）から発生するものを「悪性リンパ腫」と呼んでいます。

細かい分類は非常に多いのですが、大きく分類すると以下の2種類です。

木元 貴祥

国内ではほとんどがNHLと言われていますね。

今回ご紹介する成人T細胞白血病リンパ腫（ATL：adult T-cell leukemia-lymphoma）もNHLの一種ですね。

ATLは、HTLV-1（ヒトT細胞白血病ウイルス1型）というウイルス感染によって引き起こされるT細胞腫瘍です。²⁾

HTLV-1が、白血球の中でもT細胞に感染し、腫瘍化化したT細胞（ATL細胞）が増殖することで発症します。

また、ATL細胞ではしばしば、EZH1/2（enhancer of zeste homolog 1および2）遺伝子の変異があることが知られています。

EZH1/2遺伝子に変異があると、エピジェネティクス関連タンパク質であるEZH1/2が過剰となり、ヒストンの凝集が促進されます。その結果、T細胞の正常分化に必要なタンパク質が合成されなくなり、がんが発生・増殖するといったメカニズムです。

HTLV-1に感染したからと言って、必ず発症するわけではなく、HTLV-1に感染した人が、一生のうちに成人T細胞白血病リンパ腫を発症する確率は約5％とのことです。¹⁾

また、HTLV-1のキャリア数は地域性があって、九州・沖縄地域に多いとされています。

病型と治療

ATLの病型は、予後や症状が良好な順に、「くすぶり型」「慢性型」「リンパ腫型」「急性型」に分かれていて、それぞれ治療方針などが異なります。^2-3)

特に、リンパ腫型・急性型の予後は非常に不良です。そのため、早期発見と早期の化学療法が重要となります。

化学療法の基本は、抗がん剤を多剤併用する「VCAP-AMP-VECP療法」が基本です。

場合によっては、 ポテリジオ点滴静注（モガムリズマブ）を上記に併用します。

化学療法が奏効した場合、造血幹細胞移植が検討されますが、奏効しなかった場合、その後の治療選択肢は限られていました。

今回ご紹介するエザルミアは、ポテリジオを含む化学療法に抵抗性または再発した場合に使用できる薬剤です！！

同じく、抵抗性・再発の場合にはハイヤスタ（ツシジノスタット）も使用できます。

エザルミア（バレメトスタット）の作用機序

エザルミアは、ATL細胞で過剰に発現しているEZH1/2を選択的に阻害する薬剤です。

エピジェネティクスに関与しているEZH1/2が阻害されることで、T細胞の正常分化が促され、同時にがん抑制遺伝子・タンパク質の発現量も増えることからがん細胞の増殖抑制効果が得られると考えられています。

エビデンス紹介：国内の第Ⅱ相試験

根拠となった臨床試験は、ポテリジオを含む化学療法が1つ以上施行されたリンパ腫型・急性型の再発・難治性ALT患者さんを対象に行われて国内第Ⅱ相試験です。⁴⁾

主要評価項目は「中央有効性評価委員会による全奏効率」とされ、結果は48%と、主要評価項目を達成しました。

その他の結果は以下の通りです。

副作用

20%以上に認められる副作用として、味覚不全（31.6%）などが報告されています。

重大な副作用としては、

• 骨髄抑制：血小板減少（48.4%）、貧血（28.4%）、好中球減少（21.8%）、白血球減少（13.3%）、リンパ球減少（6.2%）
• 感染症（12.4%）：上気道感染（2.2%）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（1.3%）等

が挙げられていますので、特に注意が必要です。

法・用量

通常、成人にはバレメトスタットとして200mg を1日1回空腹時に経口投与します。

患者の状態により適宜減量

収載時の薬価

収載予定時（2022年11月16日）の薬価は以下の通りです。

• エザルミア錠50mg：6,267.70円
• エザルミア錠100mg：12,017.00円（1日薬価：24,034.00円）

算定根拠については以下をご確認ください。

まとめ・あとがき

木元 貴祥

ALTはまだまだ治療選択肢が限られているため、新たな治療法が登場することは朗報ではないでしょうか。

以上、今回は少し難しかったかもしれませんが、エピジェネティクスとそれに関与しているエザルミア（バレメトスタット）の作用機序について解説しました！

 

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