ブレヤンジ（リソカブタゲン マラルユーセル）の作用機序【DLBCL】

2022年12月20日、ブレヤンジ（リソカブタゲン マラルユーセル）について、「再発又は難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）」の二次治療としての適応拡大が承認されました！

ブリストル・マイヤーズ スクイブ｜ニュースリリース

ブレヤンジは2021年3月23日に「B細胞リンパ腫」の三次治療以降を対象として承認されていましたが、今回の適応拡大により、二次治療から使用可能となりました！

ブレヤンジは、キムリアやイエスカルタに次いで3製品目の「CAR-Tカーティー細胞（キメラ抗原受容体T細胞）療法」に分類されており、患者さん自身の“生きたT細胞”によって治療効果を発揮するといった作用機序ですね！

上記2製品と異なる適応症は、

• 形質転換低悪性度非ホジキンリンパ腫
• 濾胞性リンパ腫

で、これらはブレヤンジのみです。

また、濾胞性リンパ腫に対しては、これまで「グレード3B」にしか使用できませんでしたが、2024年8月16日には「グレード１、２、3A」に対する適応拡大が承認されています。

今回は悪性リンパ腫の中でも代表例として「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）」とブレヤンジの作用機序について解説していきます。

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悪性リンパ腫とは

造血機腫瘍の中でも、リンパ系の血球成分（例：B細胞、T細胞、NK細胞など）から発生するものを「悪性リンパ腫」と呼んでいます。

細かい分類は非常に多いのですが、大きく分類すると以下の2種類です。¹⁾

木元 貴祥

国内ではほとんどがNHLと言われていますね。

今回ご紹介するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL：diffuse large B-cell lymphoma）もNHLの一種に分類されています。

また、悪性リンパ腫では、疾患の悪性度や予後の臨床分類としてアグレッシブ分類（低悪性度、中悪性度、高悪性度）が行われますが、DLBCLは「中悪性度」のアグレッシブ分類とされています。

そしてDLBCLの原因となるリンパ腫細胞は「B細胞」に由来していることがほとんどで、細胞膜表面には「CD19」を発現していることが知られています。

DLBCLと治療

DLBCLは発見時の進行度（限局期もしくは進行期）によって治療が若干異なりますが、基本は薬物療法です。²⁾

限局期であっても進行期であっても「R-CHOPアールチョップ療法^*」を3～8回行い、場合によっては放射線と併用することもあります。

しかし、上記の治療を行って治療効果が得られたとしても、多くの場合、再発してしまうことがあり、その後の治療選択肢は限られていました。

また初回のR-CHOP療法で抵抗性を示した場合にも、その後の治療選択肢は限られています。

木元 貴祥

再発・難治性の場合、ガイドラインでは以下の治療法が選択肢として掲載されています。²⁾

上記の治療を行ったとしても残念ながら再発・再燃することがありますが、今回ご紹介するブレヤンジは上記の薬物療法の後に使用することで効果が期待されています！

CAR-T細胞療法とは：ブレヤンジの治療概念

ブレヤンジは「CAR-T細胞療法」と呼ばれる新たな治療法です。

参考CAR（Chimeric Antigen Receptor）：キメラ抗原受容体

木元 貴祥

作用機序の前にまずはCAR-T細胞療法の治療概念について説明します。

ヒトの体内には異物やがん細胞を排除する機構（免疫機構）が存在しており、その中心を担う細胞として「T細胞」が知られています。このT細胞を改変するのがCAR-T細胞療法です。

step
1患者さんのT細胞を取り出す

CAR-T細胞法ではまず患者さん自身のT細胞を取り出します（下図の①）。

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2CARを導入する

その後、遺伝子改変技術を用いて白血病細胞のCD19を特異的に認識する受容体である「CAR」をT細胞に導入します（下図の②）。CARは白血病細胞を発見するアンテナのような役割ですね♪

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3増殖させた後、投与する

CARが導入されたT細胞を「CAR-T細胞」と呼んでいますが、CAR-T細胞を培養・増殖（下図の③）させ、数を増やした後に患者さんの体内に投与します（下図の④）。

なお、培養したCAR-T細胞を患者さんの体内に投与する前には「前処置」として免疫抑制薬等が投与されます。これはブレヤンジの効果を減弱させてしまう“制御性T細胞”の働きを事前に抑制させる目的です。

このように患者さんが本来持っているT細胞を改変して、白血病細胞をより認識するように設計されたのがCAR-T細胞療法です。

従って、ブレヤンジは「患者さん自身のCAR-T細胞」を主成分とする医薬品です！

木元 貴祥

ブレヤンジは患者さん毎に作成されるため、AさんにはAさん専用のCAR-T細胞、BさんにはBさん専用のCAR-T細胞といった具合ですね。

ブレヤンジ（リソカブタゲン マラルユーセル）の作用機序と特徴

体内に投与されたCAR-T細胞は、CD19を発現したリンパ腫細胞を特異的に認識して攻撃します。

その結果、リンパ腫細胞の死滅・増殖抑制効果が得られると考えられています。

このようにブレヤンジは患者さん自身の“生きたT細胞”によって治療効果を発揮する新規の治療法です！

副作用：サイトカイン放出症候群と対策

CAR-T細胞療法では特徴的な副作用として以下が挙げられています。

• サイトカイン放出症候群（悪心、倦怠感、頭痛、発熱、頻脈、など）
• 神経毒性（脳卒中、錯乱、せん妄、振戦、傾眠、など）

特にサイトカイン放出症候群は死に至る可能性もあるため特に注意が必要です！！

類薬のキムリアやイエスカルタでは、サイトカイン放出症候群の対処薬としてアクテムラ点滴静注用（一般名：トシリズマブ）が使用可能とされています。

木元 貴祥

ブレヤンジも同様の対策が必要とされています。

収載時の薬価

収載時の薬価は以下の通りです。

• ブレヤンジ静注（1患者当たり）：34,113,655円

ちなみに再生医療等製品の保険適用は、医薬品（薬価）か医療機器（材料価格）か、個別に判断されます。

＜平成 26 年 11 月５日 中医協総－２－１（抜粋）＞

１．保険適用に係る今後の対応について

○ 再生医療等製品の保険適用に関する当面の間の対応
・薬事法改正後に承認（条件・期限付承認を含む。）された再生医療等製品については、保険適用の希望のあった個別の製品の特性を踏まえ、医薬品の例により対応するか、医療機器の例により対応するかを、薬事承認の結果を踏まえて判断

 

※引用：厚生労働省「中央社会保険医療協議会 総会（第285回）　議事次第」

木元 貴祥

類薬のキムリアが医薬品として薬価収載されていますので、ブレヤンジも同様ですね。

まとめ・あとがき

ブレヤンジはCAR-T細胞療法といった新規の作用機序を有する医薬品です！

ただ、CAR-T細胞療法は現時点では血液がん（造血器腫瘍）にしか効果がなく、固形がん（例：大腸がん、肺がん、胃がん、等）には効果が示されていません。

木元 貴祥

何かしらの工夫が求められていますので、今後、固形がんへの広がりについても期待したいと思います☆

以上、今回は悪性リンパ腫の中でも「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）」とブレヤンジの作用機序について解説しました！

 

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