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厚労省は2017年12月25日、ジプレキサ錠/同細粒/同ザイディス錠（一般名：オランザピン）に新たな適応として「抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）」の効能・効果を追加することを承認したと発表がありました！
ジプレキサは元々、非定型抗精神病薬（MARTA系）に分類されており、既に「統合失調症」と「双極性障害における躁症状及びうつ症状の改善」を効能・効果として販売されている薬剤ですが、上記の効能・効果が追加されました♪
なお、オランザピンの後発医薬品数品目についても同様に同効能・効果の追加が承認されています。
本日は、抗がん剤による悪心・嘔吐とジプレキサ（オランザピン）の作用機序についてご紹介します♪
抗がん剤（化学療法）と悪心・嘔吐
一般的に抗がん剤を投与する際に、患者が最も気にする副作用の一つとして悪心（気持ち悪くなること）や嘔吐（吐いてしまう）があります。
抗がん剤の中でも、特にシスプラチンは悪心・嘔吐が強いことが知られています。
嘔吐が起こるには、延髄に存在する「嘔吐中枢」が深く関わっており、この嘔吐中枢が刺激されると、嘔吐が引き起こされます。
また、嘔吐中枢の近くには、化学受容器引き金帯（CTZ）という部位が存在し、このCTZが刺激されると、その刺激が嘔吐中枢に伝わってしまい、嘔吐が引き起こされます。
抗がん剤による悪心・嘔吐のメカニズム
抗がん剤を投与すると、体内ではセロトニン、サブスタンスP、ドパミン、ヒスタミンといった様々な物質が放出されます。
ここで最も重要なのがセロトニンとサブスタンスPです。
セロトニンは腸のセロトニン5HT3受容体に結合し、その刺激が嘔吐中枢に伝わります。
また、CTZにはセロトニン5HT3受容体と、サブスタンスPが結合するNK1受容体が存在しています。
これら両方の刺激によって、嘔吐中枢が刺激され、嘔吐を引き起こすと考えられています。
その他にも以下のような機序が考えられています。
- ドパミンがCTZのD2受容体を刺激
- ヒスタミンが消化管のH1/H2受容体を刺激
- セロトニン5HT3受容体以外の受容体（5HT2）を介した刺激
- ムスカリン受容体を介した刺激
悪心・嘔吐の対策（予防）
一度、悪心・嘔吐を経験してしまうと、その後の治療意欲の減退やQOLの低下を招いてしまいます。
そのため、抗がん剤治療を行う上では、悪心・嘔吐を予防することが重要です。
特に、悪心・嘔吐の強いシスプラチンを含む抗がん剤治療では、5HT3受容体拮抗薬とNK1受容体拮抗薬を併用して投与します。
通常、抗がん剤投与前にこれら2剤とステロイドを併用して投与します。
主な5HT3受容体拮抗薬は、
- カイトリル（一般名：グラニセトロン）
- アロキシ（一般名：パロノセトロン）
- ゾフラン（一般名：オンダンセトロン）
- ナゼア（一般名：ラモセトロン）
などがあります。
NK1受容体拮抗薬には、イメンド（一般名：アプレピタント）、プロイメンド（一般名：ホスアプレピタント）があります。
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プロイメンド（ホスアプレピタント）の作用機序【小児用制吐薬】
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しかしながら、これらの予防投与を行ったとしても悪心・嘔吐が発現してしまうこともしばしばありました。
これには、5HT3受容体やNK1受容体以外からの刺激（例：D2受容体、H1/2受容体、5HT2受容体、ムスカリン受容体、等）が関与している可能性があります。
制吐剤としてのジプレキサ（オランザピン）の作用機序
ジプレキサは元々、「統合失調症」と「双極性障害における躁症状及びうつ症状の改善」を効能・効果とする抗精神病薬（非定型抗精神病薬の中でもMARTA系）に分類されている薬剤です。
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レキサルティ（ブレクスピプラゾール）の作用機序【統合失調症/うつ病/ADに伴うアジテーション】
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その作用機序はユニークで、ドパミンD2受容体遮断、セロトニン5HT2/5HT3受容体遮断、アドレナリンα1受容体遮断、ヒスタミンH1受容体遮断、ムスカリン受容体遮断、といった多くの受容体遮断作用を有しています。
臨床試験では、「5HT3受容体拮抗薬＋NK1受容体拮抗薬＋ステロイド」にジプレキサを併用することで、シスプラチンによる悪心・嘔吐の予防割合が高いことが示されています。1-3)
用法・用量と副作用
抗悪性腫瘍剤の投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）に対して使用する場合には、以下の用法・用量です。
他の制吐剤との併用において、通常、成人にはオランザピンとして 5mg を 1 日 1 回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増量するが、1 日量は 10mg を超えないこと。
海外では10mgで行われることが多いそうですが、日本人では眠気の副作用が強く出てしまうことから、まずは5mgで開始されていくと思われます。
日本で行われた試験でも5mgで効果が認められていますね。2-3)
ジプレキサの代表的な副作用としては傾眠、鎮静、めまい、頻脈、起立性低血圧、高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、等がありますので、これらには十分注意が必要です。
また、糖尿病の患者さん、糖尿病の既往歴のある患者さんには投与禁忌ですのでご注意ください。
あとがき
これまで実臨床では抗がん剤による悪心・嘔吐対策として、承認前からジプレキサが投与されることがしばしばありました（適応外使用）。
また、今回の効能・効果について、先発品のジプレキサ錠/同細粒/同ザイディス錠は公知申請が認められていたため、同効能効果は2017年6月頃から既に保険償還されていたようです。
注意：ジプレキサ筋注用は公知申請が認められていないため、「抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）」は適応外かつ保険償還されません。
抗がん剤治療では悪心・嘔吐は辛いものでしたので、患者さんのQOL向上に寄与できればよいなと感じました♪
以上、本日は抗がん剤による悪心・嘔吐とジプレキサについてご紹介しました。
引用論文・資料等
- 海外第Ⅲ相試験：N Engl J Med. 2016 Jul 14;375(2):134-42.
- 国内第Ⅱ相試験：Int J Clin Oncol. 2018 Apr;23(2):382-388.
- 国内第Ⅲ相試験（J-FORCE試験）：Lancet Oncol 2020; 21: 242–49.
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