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2020年6月29日、ボシュリフ（ボスチニブ）の適応症である「慢性骨髄性白血病」に関して初回治療から使用可能とする適応拡大が承認されました！
ファイザー｜ニュースリリース
基本情報
| 製品名 | ボシュリフ錠100mg |
| 一般名 | ボスチニブ水和物 |
| 製品名の由来 | Bosutinib + Life = Bosulif = ボシュリフ |
| 製造販売 | ファイザー（株） |
| 効能・効果 | 慢性骨髄性白血病 |
| 用法・用量 | 通常、成人にはボスチニブとして1日1回500 mgを食後経口投与する。 ただし、初発の慢性期の慢性骨髄性白血病の場合には、1回投与量は400mgとする。 なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回600 mgまで増量できる。 |
今回の適応拡大によって一次治療（初回治療）から使用可能となりますね。
本記事では慢性骨髄性白血病とボシュリフの作用機序について解説しています。
慢性骨髄性白血病とは
白血病は「血液のがん」です。
血液細胞には、白血球（好中球、好酸球、好塩基球）、赤血球、リンパ球等がありますが、これら血液細胞の異常化（腫瘍化＝がん化）によって引き起こされる病気を白血病と総称しています。
血液細胞の元となる細胞として造血幹細胞が知られていますが、この造血幹細胞に異常が発生（腫瘍化）し、「好中球」が異常に増殖する疾患を慢性骨髄性白血病（CML：Chronic Myelogenous Leukemia）と呼んでいます。
便宜的に、腫瘍化した造血幹細胞を以降、「白血病細胞」と呼びます。
初期の自覚症状はほとんどなく、非常にゆっくりと進行していきます。そのため健康診断などで白血球数の増加を指摘され、偶然見つかる場合が半数以上を占めると言われています。1)
しかし、発見が遅れたり、治療が遅れたりして進行してしまうと、
- 倦怠感・無力感
- 発熱・寝汗
- 体重減少
- 脾臓の増大（腹部膨満感）
- 骨痛
などの自覚症状が発現し、その後、致死的な転帰を辿ってしまいます。
原因：フィラデルフィア（Ph）染色体
CMLの白血病細胞の細胞内には、通常の細胞には存在しない“フィラデルフィア（Ph）染色体”が存在しています。
これは何らかの原因で9番染色体と22番染色体の相互転座が起こることで生じますが、その際のPh染色体上にはBCR遺伝子とABL遺伝子が融合したBCR-ABL遺伝子が新たに作られています。
BCR-ABL遺伝子から合成されるBCR-ABLチロシンキナーゼにATP（体内のエネルギーの元）が結合することで活性化し、白血病細胞の増殖活性が促されるというメカニズムですね。
治療：TKIが中心
BCR-ABLチロシンキナーゼがCMLの白血病細胞を増殖させている原因ですので、これを阻害するチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）が治療の中心です。
初回治療として使用可能なTKIには以下の3種類があります。2)
- グリベック（一般名：イマチニブ）：第一世代
- タシグナ（一般名：ニロチニブ）：第二世代
- スプリセル（一般名：ダサチニブ）：第二世代
- ボシュリフ（一般名：ボスチニブ）：第二世代
これまでボシュリフは二次・三次治療として使用可能でしたが、今後は初回治療から使用が可能となります！
使い分けは明確ではありませんが、治療効果は第一世代のグリベックよりも第二世代の方が高い一方で、心血管系の副作用の発現が高いとされています。2)
上記、TKIに耐性・抵抗性を示した場合、
- ボシュリフ（一般名：ボスチニブ）：第二世代
- アイクルシグ（一般名：ポナチニブ）：第三世代
等のTKIが二次治療・三次治療で使用されます。
アイクルシグはT315I変異にのみ使用可能
ボシュリフ（ボスチニブ）の作用機序
ボシュリフはCMLの白血病細胞で発現しているBCR-ABLチロシンキナーゼを特異的に阻害する薬剤です！
また、BCR-ABLチロシンキナーゼの下流にあるSrcチロシンキナーゼの阻害作用もあると言われています。
BCR-ABLチロシンキナーゼとSrcチロシンキナーゼの働きが抑制されることで白血病細胞の増殖抑制効果が得られると考えられますね！
エビデンス紹介：初回治療（BFORE試験）
初回治療の根拠となった臨床試験の一つであるBFORE試験をご紹介します。3)
本試験はCML患者さんの初回治療としてボシュリフとグリベックを直接比較する国際共同第Ⅲ相臨床試験です。
主要評価項目は「12か月時点のMMR率*」とされ、結果は以下の通りでした。
| 試験群 | ボシュリフ | グリベック |
| 12か月時点のMMR率* | 47.2% | 36.9% |
| p=0.02 | ||
| 12か月時点のCCyR率† | 77.2% | 66.4% |
| p=0.0075 | ||
| Grade3以上の副作用 ・下痢 ・ALT上昇 ・AST上昇 |
7.8% 19.0% 9.7% |
0.8% 1.5% 1.9% |
*MMR（Major Molecular Response：分子遺伝学的大奏効）：BCR-ABL遺伝子の検出レベルが0.1%以下
†CCyR（Complete Cytogenetic Response：細胞遺伝学的完全奏効）：骨髄内のPh染色体が0%
ただし、下痢や肝機能（AST/ALT上昇）には注意が必要そうです。
副作用
主な副作用として、下痢（93.7％）、発疹（47.6％）、ALT（GPT）上昇（38.1％）等が報告されています（国内の二次・三次治療を対象とした全Gradeの副作用）。4)
また、重大な副作用4)として、
- 肝炎（頻度不明）、肝機能障害（60.3％）
- 重度の下痢（12.7％）
- 骨髄抑制（57.1％）
- 体液貯留（9.5％）
- ショック、アナフィラキシー（頻度不明）
- 心障害（6.3％）
- 感染症（36.5％）
- 出血（15.9％）
- 膵炎（3.2％）
- 腎不全（頻度不明）
- 肺高血圧症（頻度不明）
- 腫瘍崩壊症候群（頻度不明）
- 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）
が挙げられていますので特に注意が必要です。
用法・用量
通常、成人にはボスチニブとして1日1回500mg（5錠）を食後に経口投与します。
ただし、初発の慢性期の慢性骨髄性白血病の場合には、1回投与量は400mg（4錠）とします。
なお、患者さんの状態により適宜増減可能で、1日1回600mg（6錠）まで増量できます。
まとめ・あとがき
ボシュリフはこんな薬
- BCR-ABLチロシンキナーゼとSrcチロシンキナーゼを阻害し、白血病細胞の増殖を抑制する
- CMLの初回治療から使用可能となった
慢性骨髄性白血病の治療はグリベックに代表されるTKIの登場で飛躍的に改善しました。グリベックが効かなくなった場合にも第二/第三世代のTKIによって患者さんの予後は延長してきています。
ボシュリフが初回治療で承認されましたので、初回の選択肢は4つに増えます。患者さんにとっては朗報ではないでしょうか。
以上、今回は慢性骨髄性白血病（CML）とボシュリフの作用機序・エビデンスについて解説しました！
参考資料・文献等
- がん情報サービス｜慢性骨髄性白血病
- 日本血液学会｜造血器腫瘍診療ガイドライン 2023年版
- BFORE試験：J Clin Oncol. 2018 Jan 20;36(3):231-237.
- ボシュリフ錠 添付文書
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