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「血液凝固第IX因子欠乏患者（血友病B）における出血傾向の抑制」を対象疾患とするレフィキシア静注用500、同静注用1000、同静注用2000（一般名：ノナコグ ベータペゴル（遺伝子組換え））が2018年7月2日に承認されました。
製薬会社
- 製造販売元：ノボノルディスクファーマ（株）
今回は止血のメカニズムと血友病、そしてレフィキシア（ノナコグ ベータペゴル）の作用機序についてご紹介します。
止血のメカニズム
我々が怪我などをした際に出血すると、体内では血を止めようとする機構（止血機構）が働きます。
止血には、血小板が関わる一次止血と、凝固因子が関わる二次止血があります。
出血が起こると、まずは血中に存在する血小板が活性化し、損傷部位に集まってきて血栓（一次血栓）を形成します。
これを一次止血と呼びますが、これだけでは簡単に剥がれてしまいます。
次いで、一次止血を補強する目的で二次止血が行われます。
二次止血では一次血栓の周囲を「フィブリン」と呼ばれるタンパク質で覆い、強固な止血血栓（二次血栓）を完成させます。
二次血栓に関与するフィブリンは様々な「凝固因子」が血液凝固反応（カスケード）を引き起すことで生成されます。
二次止血時の血液凝固反応（カスケード）とは
血液凝固反応では、全部で14種類の凝固因子が活性化することで引き起こされます。
一般的に凝固因子はローマ数字（例：Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）で表され、活性化した凝固因子はローマ数字の後ろに“a”を付けて（例：Ⅴa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa）表されます。
体内の血液凝固反応は、反応の引き金となる因子の違いから「外因系」と「内因系」に分けられていますが、今回は内因系をメインにご紹介します。
内因系の血液凝固反応は第Ⅻ因子が活性化（Ⅻa）されることで開始されます。
ⅫaはⅪを活性化（Ⅺa）させ、Ⅺaが第Ⅸ因子を活性化（Ⅸa）します。
また、第Ⅷ因子が活性化したⅧaと、Ⅸaによって第Ⅹ因子が活性化（Ⅹa）されます。
Ⅹaはプロトロンビンをトロンビンに変換し、トロンビンはフィブリノゲンをフィブリンに変換します。
このようにして完成したフィブリンが二次止血を行い、強固な血栓（二次血栓）を形成します。
今回ご紹介する血友病は上記の凝固因子が欠損して発症する疾患です。
血友病とは
血友病は先天的に血液凝固因子が欠損している疾患です。
第Ⅷ因子が欠損している場合を「血友病A」、第Ⅸ因子が欠損している場合を「血友病B」と分類しています。
血友病は染色遺体の伴性劣性遺伝のため、男性の患者がほとんどを占めます。
国内での発症率は男児出生1万人に約1人で、現在では6000名程の患者さんがいらっしゃると推測されています。
血友病の病態と症状
血友病では血液凝固因子が欠損していることから、二次止血における血液凝固反応（カスケード）がうまく働きません。
その結果、二次止血に重要な「フィブリン」が生成されないため、様々な出血の症状が現れます。
特徴的な出血症状は、関節内や筋肉内の出血（深部出血）です。その他、抜歯後に血が止まらなかったり、頭蓋内で出血することもあります。
血友病の治療
血友病の治療は、欠損している血液凝固因子を補充する治療が基本です。
- 血友病A：第Ⅷ因子の補充
- 血友病B：第Ⅸ因子の補充
血友病による出血を予防するため、上記因子の「定期補充療法」を行います。
また、出血してしまった際には適宜、「オンデマンド補充療法」を行います。
※オンデマンド（on-demand）とは、「必要に応じて」を意味します。
血液凝固因子製剤は在宅でも安全に静脈内投与ができることから、上記の定期補充療法を中心として、出血時には必要に応じてオンデマンド補充療法を行うことが一般的です。
今回ご紹介するレフィキシアは、血友病Bで欠損している第Ⅸ因子の補充を目的としている治療薬です。
レフィキシア（一般名：ノナコグ ベータペゴル）の構造と作用機序
レフィキシアは、ヒト第Ⅸ因子にPEG（ポリエチレングリコール）を結合させた長時間作用性の製剤です。
PEG化することによって、半減期が延長し長時間作用するといった特徴があります。
レフィキシアによって第Ⅸ因子が補充されますので、その後の血液凝固反応が進行して無事にフィブリンが生成され二次止血が完了します。
レフィキシアの用法・用量
定期補充療法においては、40IU/kgを週1回投与します。
その他、出血時の投与においては、以下の通りです。
- 軽度から中等度：40IU/kgを投与。状況に応じて1回40IU/kgの追加投与が可能。
- 重度もしくは生命を脅かす出血：80IU/kgを投与。
なお、いずれの場合も4mL/分を超えない投与速度で緩徐に静脈内に注射します。
レフィキシアの副作用
軽微な副作用として痒みや注射部位反応などが報告されています。
稀にショックやアナフィラキシーなどの重篤な副作用の発現も認められますので注意が必要です。
レフィキシアの薬価
薬価収載時点（2018年8月29日）の薬価は以下の通りです。
- レフィキシア静注用500：216,394円
- レフィキシア静注用1000：427,968円
- レフィキシア静注用2000：846,403円（1日薬価：120,915円）
算定方式等は以下の記事をご覧ください。
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【新薬：薬価収載】9製品（2018年8月29日）と用法用量変化再算定
続きを見る
レフィキシア投与によるインヒビターの出現
定期補充療法を繰り返していると、補充している凝固因子を「異物（非自己）」と認識し、凝固因子に対して抗体が産生されてしまうことがります。
このような抗体のことを「インヒビター」と呼び、血友病B患者さんの約3％～5％に認められます。
インヒビターが出現してしまうと、当然、補充した凝固因子が働くことができないため、止血能力が失われてしまいます。
インヒビターが出現してしまった場合の治療法には「インヒビター中和療法」や「バイパス止血療法」がありますが、選択肢は限られていました。
また、インヒビターが出現した患者さんではレフィキシアによるアナフィラキシーのリスクが増大する可能性がありますので、特に注意が必要となります！
あとがき
血友病Bに使用できる定期補充療法薬（第Ⅸ因子製剤）には、以下があります。
- クリスマイシン
- ノバクト
- PPSB-HT
- ベネフィクス
- リクスビス
- オルプロリクス：半減期延長型
- イデルビオン：半減期延長型
半減期延長型としては、オルプロリクス、イデルビオンに次いでレフィキシアが3剤目の登場です。
血友病Aでは、インヒビターが出現した場合に使用できるバイスペシフィック抗体薬のヘムライブラ（一般名：エミシズマブ）が登場しました。
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ヘムライブラ（エミシズマブ）の作用機序と二重特異性抗体【血友病A】
続きを見る
血友病Bではインヒビターが出現した場合、治療選択肢が限られていることから、同様の薬剤開発が進めばいいなと感じます。
以上、今回は血友病とレフィキシア（ノナコグ ベータペゴル）の作用機序についてご紹介しました。
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